较支持治疗生存延长约6.9倍！新剑客NKT疗法最新临床数据

近年来，肿瘤细胞免疫疗法研究热度高涨，基于不同效应细胞的细胞疗法涌现。

其中，天然存在的一种T细胞亚群——自然杀伤性T（NKT）细胞也受到了全球研究者的高度重视，一系列围绕着NKT细胞的研究陆续开展。研究数据显示，NKT细胞在实体瘤上展现出一定的抗肿瘤潜力。

NKT细胞是什么？4大机制提供抗肿瘤免疫

NKT细胞（natural killer T cell），是一群特殊的T细胞亚群，其细胞表面既有T细胞受体（TCR），又有NK细胞受体。NK（自然杀伤）细胞是一种先天性免疫细胞，CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）是一群异质性混合T细胞，NKT是一种介于先天免疫和适应性免疫的T细胞，因此和NK细胞是不一样的。

NKT细胞与其他免疫细胞

NKT细胞主要分布在肝脏、骨髓、胸腺、肺部等部位，含量少，约占外周血T细胞的0.1%。NKT细胞具有独特的表型和功能，它可以大量产生细胞因子，可以发挥与NK细胞相似的细胞毒性作用。NKT细胞表达的是“半恒定的”TCRαβ肽链，意思是指TCRα链相对恒定，而TCRβ链具有多样性，因此称“NK样T细胞”。 

一般而言，T细胞识别MHC I 类和 II 类分子呈递的肽，是因为它们具有多种T 细胞受体。与这些T细胞不同，NKT细胞可以识别由CD1d分子呈递的疏水分子，如糖脂。根据TCR类型和发育是否依赖CD1d分子，NKT细胞分为三个亚型：I型NKT细胞、Ⅱ型NKT细胞和Ⅲ型NKT细胞。

NKT细胞在肿瘤免疫监视和抗肿瘤免疫中发挥重要作用。研究表明，癌症患者中通常表现为iNKT细胞数量减少或iNKT细胞功能受损。相反，在慢性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、结直肠癌和胰腺腺癌中，iNKT细胞浸润肿瘤具有良好的预后。

活化的iNKT细胞可通过4种机制提供抗肿瘤免疫：

肿瘤微环境中iNKT细胞与其他免疫细胞之间的复杂网络

1、直接肿瘤裂解

iNKT细胞可以直接或间接靶向肿瘤细胞。iNKT细胞有能力通过穿孔素、颗粒酶B和TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）途径介导针对CD1d阳性肿瘤细胞的直接细胞溶解活性。

2、募集和激活细胞毒性先天免疫细胞和适应性免疫细胞

iNKT细胞激活后，可分泌大量促炎细胞因子，包括IL-2、IL-4、IL-17、IFN-γ和TNF，这些细胞因子影响广泛的免疫细胞，包括DC（树突状细胞）、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞以及T和B细胞。此外，活化的iNKT细胞可以通过CD40/CD40L和CD1d/TCR相互作用积极招募和诱导DC成熟。

3、抑制肿瘤微环境中的抑制性细胞

TAM是在TME（肿瘤微环境）中高频出现的免疫抑制性免疫细胞。TAM会促进肿瘤恶化和抑制NK、iNKT和T细胞反应。iNKT细胞可以通过CD1d依赖机制共定位和裂解TAM，减少TAM介导的免疫抑制。

4、促进肿瘤靶向免疫记忆

免疫记忆的产生对于持久的抗肿瘤免疫反应和预防肿瘤复发至关重要。肿瘤抗原或交叉反应的外源抗原的激活可诱导幼稚T细胞进行扩增和分化，以获得适当的效应器功能来靶向癌细胞。

由于强大而广泛的抗肿瘤活性，良好的安全性和异体使用的潜力，NKT细胞是各种癌症免疫治疗方法中备受关注的候选者。但是，NKT血液中含量少，表面标志物中有NK细胞受体，和γδT一样没有MHC限制，具有细胞毒性。

NKT细胞疗法治疗肺癌，生存期比最佳支持治疗延长约6.9倍

针对非小细胞肺癌的I期和I/II期临床试验显示，α-GalCer负载APC治疗耐受性良好，仅导致I级和II级不良事件。

在针对进展期与复发的非小细胞肺癌患者的iNKT疗法的临床I-II期研究中，治疗群整体的存活期中位数相较于最佳支持治疗延长约4倍。

17位患者的中位生存期约为18.6个月，其中7位低IFN-γ（干扰素γ）患者的中位生存期为9.7个月，产生高IFN-γ的10位患者有更长的中位生存期，即31.9个月，因此相较于最佳支持治疗延长约6.9倍。

患者存活期分析

未发现与治疗相关的严重不良反应事件。另外，在注射αGalCer脉冲的IL-2和GM-CSF的培养的外周血单核细胞之后，10个（58.8%）患者外周血中产生干扰素-γ的细胞数量增加了。但是，5个患者的疾病保持疾病稳定，剩下的12位患者评估为疾病进展。

iNKT细胞治疗对晚期黑色素瘤，最长存活超7年

《Clin Cancer Res》截图

2017年，iNKT细胞治疗对晚期黑色瘤I期临床试验研究结果发表在《Clin Cancer Res》杂志上。从9名晚期黑色素瘤患者体内成功分离并体外培养了iNKT细胞，随后，研究人员将这些iNKT细胞再次输注至患者体内，每个周期输注的iNKT细胞数量为4–217×10^6（中位数7.3×10^6)。所有患者都接受了3次iNKT输注，每次间隔2周。

他们随即评估了体内iNKT细胞的功能，研究人员认为，治疗后患者体内iNKT细胞功能增强，Th1细胞因子含量大幅度增加。研究人员首先评估了iNKT细胞疗法的安全性，尽管一些患者在输注后会发生低热，但在整个疗程中依然表现出良好的耐受性。

随后他们对9名患者的病情进展和生存期进行了评估，在整个随访期间，3例患者死亡，3例患者在53个月、60个月和65个月时无疾病进展，3例患者接受进一步治疗，在61个月、81个月和85个月时存活。

CAR-NKT治疗难治性神经母细胞瘤，1人持续缓解

同时，靶向GD2和CD19的CAR-NKT细胞正在进行临床试验。根据2021年美国基因与细胞治疗学会年会上公布的首次人体1期试验（NCT03294954）的数据，共表达GD2-CAR 和白细胞介素（IL）-15 的自然杀伤 T （NKT）细胞被发现是安全的。

OncLive官网截图

该试验的研究者Andras Heczey医学博士称，在接受治疗的11名患者中，有2名患者获得了部分缓解，其中1名在接受第二剂CAR-NKT细胞输注后现在处于完全缓解（CR）状态。此外，4例患者病情稳定，5例出现疾病进展。

此项试验表明，这些CAR-NKT细胞治疗是安全的，并且有证据表明这些细胞能体内扩增和定位到转移部位，具有显著的抗肿瘤作用。

小结

目前，国外企业研发进展较快，已注册的NKT疗法临床试验主要集中在1/2期阶段，包括胃癌、多发性骨髓瘤、肝癌、头颈癌、神经母细胞瘤等；而国内方面，2023年11月，一项治疗不可切除的原发性肝细胞癌的NKT临床治疗产品”GKL-006注射液”IND申请获得受理。

NKT细胞作为肿瘤免疫学中的新兴领域，相较于NK、CAR-T、TIL及TCR-T等疗法，其研究和应用稍显落后。但是，多项研究显示，iNKT细胞治疗作用时间更久，更能够抑制癌症的复发和转移，未来有望成为实体瘤的重要治疗方式。

参考资料：

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[2]Motohashi S, Nagato K, Kunii N, Yamamoto H, Yamasaki K, Okita K, Hanaoka H, Shimizu N, Suzuki M, Yoshino I, Taniguchi M, Fujisawa T, Nakayama T. A phase I-II study of alpha-galactosylceramide-pulsed IL-2/GM-CSF-cultured peripheral blood mononuclear cells in patients with advanced and recurrent non-small cell lung cancer. J Immunol. 2009 Feb 15;182(4):2492-501. doi: 10.4049/jimmunol.0800126. PMID: 19201905.

[3]Exley MA, Friedlander P, Alatrakchi N, Vriend L, Yue S, Sasada T, Zeng W, Mizukami Y, Clark J, Nemer D, LeClair K, Canning C, Daley H, Dranoff G, Giobbie-Hurder A, Hodi FS, Ritz J, Balk SP. Adoptive Transfer of Invariant NKT Cells as Immunotherapy for Advanced Melanoma: A Phase I Clinical Trial. Clin Cancer Res.2017 Jul 15;23(14):3510-3519. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0600. Epub 2017 Feb 13. PMID: 28193627; PMCID: PMC5511564.

[4]https://www.onclive.com/view/car-nkt-cell-therapy-can-induce-complete-remissions-in-pediatric-neuroblastoma

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