肠道菌群参与利那洛肽对便秘型肠易激综合征患者的影响

肠易激综合征 (IBS) 是一种普遍存在的、症状驱动的慢性疾病，其特征是腹部不适和排便不规律，估计影响全球 11.2% 的人口。这些患者中大约三分之一被诊断患有便秘型肠易激综合征（IBS-C），这是IBS 的一种亚型。

鉴于传统治疗的局限性，越来越多的证据强调分泌药物的有效性。这些靶向氯离子通道的新药具有明确的作用机制，一个例子是鸟苷酸环化酶C激动剂利那洛肽。利那洛肽不仅可以缓解便秘症状，还可以改善腹部不适、疼痛和腹胀等全身症状。该药物已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 和美国胃肠病学会认可用于治疗成人慢性特发性便秘 (CIC) 和便秘型肠易激综合征。

然而，利那洛肽治疗的疗效已被证明表现出显著的个体差异。 2018 年中国的一项 III 期试验显示，约 40% 患者对利那洛肽治疗没有反应，这可能是由于IBS-C的多因素病因所致。

研究表明，肠道菌群不仅影响IBS-C的发病，也影响疾病治疗的有效性，包括结肠癌患者的化疗敏感性、二甲双胍对糖尿病的影响以及利法昔明治疗IBS-D的疗效。通过动物实验，一项日本研究确认利那洛肽能增强肾功能不全患者的肠道环境。然而，利那洛肽是否能改善肠道菌群失调，以及肠道菌群与利那洛肽治疗IBS-C患者症状缓解之间的关系尚待确定。

近日，来自重庆医科大学附属第一医院、第三军医大学第二附属医院、遂宁市中心医院等消化内科的研究人员，发现肠道菌群尤其是经黏液真杆菌属（Blautia属），对利那洛肽治疗效果具有潜在影响，该研究结果发表在《Journal of Translational Medicine》（转化医学杂志）上。

该研究通过多中心临床试验，评估利那洛肽的疗效和安全性，辨别利那洛肽治疗提供的缓解与肠道菌群变化之间的关系，治疗后Blautia的丰度可用于预测利那洛肽的疗效，这对IBS-C治疗具有重要意义。

本文我们来详细了解一下吧。

  方 法  

这项多中心、前后临床试验于2020年1月-2021年6月期间在六家医院进行，包括：

• 第三军医大学第二附属医院消化内科

• 重庆市第九人民医院消化内科

• 重庆大学江津医院消化内科

• 重钢总医院消化内科

• 遂宁中心医院消化内科

• 重庆医科大学附属第一医院消化内科

IBS-C患者

纳入标准如下：

• ①年龄>18岁

• ②符合IBS-C（罗马IV诊断标准）的诊断

• ③布里斯托类型1或2>25%

• ④每周大便次数<3次

排除标准如下：

• ①怀孕或哺乳期女性；

• ②有精神疾病的患者；

• ③在研究开始前一个月内服用过益生菌或抗生素的患者；

• ④在过去两周内进行过肠道清洗的患者；

• ⑤对研究中使用的药物过敏的患者；

• ⑥有消化系统肿瘤或胃肠手术史、肠梗阻或胃肠出血史的患者；

• ⑦有严重心脏或肺部疾病的患者。

健康志愿者

排除标准如下：

• ①年龄<18岁；

• ②在研究开始前1个月内使用过抗生素、益生菌、肠道清洁产品或质子泵抑制剂；

• ③被诊断出如IBS、炎症性肠病、乳糜泻、消化系统肿瘤或有胃肠手术史、肠梗阻或胃肠出血史、心脏、肾脏或肝脏疾病、代谢疾病、乳糖不耐受或有致病微生物活动感染的疾病。

治疗及随访 

所有患者均接受相同剂量的利纳洛肽治疗（每天一次，早餐前半小时口服290微克），治疗周期为6周。每周进行两次随访。治疗期间，患者不得服用任何其他与便秘相关的药物，包括益生菌和泻药。

样本、指标收集

在利纳洛肽治疗前后各收集一次粪便样本。每位患者收集三份粪便样本，进行16s rRNA测序。

每两周评估一次腹痛变化：

• 数值评分量表（NRS）

• 胃肠症状评分量表（GSRS）

• 肠易激综合征症状严重度评分（IBS-SSS）

• 肠易激综合征生活质量量表（IBS-QoLS）

治疗期间每日根据饮食状况评估布里斯托粪便形态量表（BSFS）和自发性大便次数（SBMs）。

治疗后，将患者分为缓解组和无缓解组。根据FDA响应标准；

缓解组中的患者进一步分为响应者和非响应者。

IBS-C的FDA响应终点标准如下：

• ①腹痛每日评分的每周平均值较基线减少≥30%；

• ②每周完全自发性大便次数（CSBM）从基线开始增加≥1次；

• ③在至少50%的治疗期间同一周内腹痛和CSBM得到改善。

IBS-C的缓解标准是在至少50%的治疗期间腹痛或便秘得到缓解。

  结 果  

01

利那洛肽改变了IBS-C患者的肠道菌群

从60名患者中收集了初始（第0周）和最终（第6周）的粪便样本，并进行了16S rRNA的测序分析。通过广义线性模型使用各种方法评估了肠道菌群的alpha多样性，并且不同指数（ACE和Chao1）的一致结果显示，第6周组的alpha多样性显著高于第0周组（p < 0.0001）。

用Jaccard距离算法的主坐标分析（PCoA）评估了beta多样性。OTUs的清晰聚类分离表明，第0周组和第6周组之间存在着明显的群落结构差异。

在门级别，厚壁菌门是最丰富的门，分别占0周组和6周组肠道微生物群的63.81%和77.93%（p < 0.0001）。

在属级别，两组之间观察到生物组成的明显差异。其中，Blautia属（分别为18.57%对7.77%，p < 0.001）和Fusicatenibacter属（分别为1.23%对1.69%，p < 0.001）在6周组中的丰度相对较高。

用LEfSe进行了高维比较，发现Blautia属（来自厚壁菌门和毛螺菌科）是导致6周组肠道微生物群失调的关键细菌类型。

LEfSe结果表明，厚壁菌门在门级别和Blautia属在属级别在健康志愿者中占主导地位。IBS-C患者的Blautia属丰度低于健康志愿者，而利那洛肽治疗后的Blautia属丰度高于健康志愿者。

在连续观察中（利那洛肽撤药后4周），还发现Blautia属的丰度高于治疗前，但低于治疗期间。

这些发现进一步支持了利纳洛肽可能通过调节肠道菌群发挥作用的观点。

02

Blautia属的丰度与利纳洛肽的疗效相关

为了控制性别、年龄和BMI等混杂因素，使用了1:4的比例匹配了9位未缓解（NR）的患者和51名缓解的患者中的36名。还分析了0周和6周收集的粪便样本，结果显示缓解和未缓解患者之间的肠道菌群整体结构和α多样性没有差异。

有趣的是，如果治疗后Blautia属的丰度明显高于治疗前，观察到更明显的症状缓解（下图CD）。

ROC分析，属级别的基线丰度可以用来预测IBS-C治疗的效果，AUC为0.819，而Blautia属AUC为0.708，位于前21个属之中（上图E）。

这些发现表明，某些特定肠道微生物如Blautia属这样的菌，在缓解的患者和未缓解的患者之间，对利纳洛肽效果的影响存在显著差异（p < 0.01）。

03

Blautia属和短链脂肪酸水平与临床症状的缓解呈正相关

根据相关研究，Blautia属是产生短链脂肪酸的细菌。对粪便样本的代谢组学分析显示，经过6周利纳洛肽治疗的IBS-C患者粪便中乙酸（p < 0.01）、丙酸（p < 0.05）、丁酸（p < 0.01）和异丁酸（p < 0.05）的浓度显著增加（下图A）。

缓解组和未缓解组之间的比较显示，治疗后缓解组的乙酸（p < 0.0001）、丙酸（p < 0.0001）和异丁酸（p < 0.001）水平显著更高（上图B）。

随后进行了相关性分析，以探讨Blautia属的丰度、短链脂肪酸的含量和临床症状之间的关系。

Blautia属的丰度与乙酸、丙酸和丁酸的含量之间存在正相关关系。肠易激综合征生活质量量表分数的增加，肠易激综合征症状严重度评分，胃肠症状评分量表分数的减少与Blautia属的丰度呈正相关。

此外，肠易激综合征生活质量量表分数的增加，肠易激综合征症状严重度评分分数的减少与乙酸和丁酸的含量呈正相关（下图）。

这些发现表明，Blautia属可能在利纳洛肽治疗的效果中扮演着关键角色。

  讨 论  

利纳洛肽能够改善排便、缓解腹部症状，并在大多数IBS-C患者中改变排便习惯，而腹泻是一种常见的副作用。然而，结果显示治疗效果存在个体差异，这可能归因于病理生理学的多因素性质。肠道菌群失调已被认定为IBS-C患者中的一个重要致病因素。

越来越多的证据表明，IBS-C患者存在肠道微生态失衡。例如，IBS-C患者表现出更高的肠道微生物多样性，粪便产甲烷菌（主要是甲烷杆菌Methanobrevibacter ）的相对丰度更高。

这种失衡可能涉及粪便在肠道中停留时间过长，这会改变肠道微生物和菌群代谢产物如短链脂肪酸、细菌的细胞成分（脂多糖）的数量和平衡，或影响细菌与宿主免疫系统之间的相互作用，所有这些都会影响各种肠道功能。

这里，研究人员对治疗前后6周收集的IBS-C患者粪便进行了16S测序。结果表明，利那洛肽会影响肠道菌群，即使在调整了年龄、饮食和其他因素后，IBS-C患者的Blautia和Fusicatenibacter的丰度也会增加。

最近的一项II期临床研究发现，MRx1234含有一种Blautia hydrogenotrophica菌株，可以改善IBS-C患者的腹痛评分，并显著改善其排便习惯。特别是，IBS-C患者的Blautia丰度低于健康志愿者，这表明Blautia有可能成为一种新的、安全的治疗选择。

作为厚壁菌门的一员，Blautia在缓解炎症和代谢疾病方面表现出了希望，因为它对特定微生物具有抗菌活性。Blautia在肠道中的组成和丰度受到各种因素的影响，包括饮食、年龄、健康、疾病状态、基因型、地理和生理条件。这些发现与本研究中获得的实验结果一致。

在我们前面的文章中，也强调了肠道微生物群和各种临床药物之间复杂的双向相互作用。肠道微生物组会受到药物的影响，反之亦然，肠道微生物组可以通过影响药物结构和改变其生物利用度、生物活性或毒性来影响药物的治疗效果（药物微生物学）。详见：

为什么药物对人效果不一？探索药物-微生物群相互作用对效果的影响

在这项研究中，研究人员还发现缓解组的Blautia丰度显著增加，而非缓解组的则没有，这表明利那洛肽可能会调节Blautia的丰度，作为其作用机制的一部分。

先前的研究已经阐明了Blautia作为一种共生厌氧细菌的作用，它有助于维持肠道环境平衡，预防炎症，增加肠道调节性T细胞，并产生短链脂肪酸。

关于Blautia属详见：

肠道核心菌属——经黏液真杆菌属（Blautia）

IBS-C患者的总短链脂肪酸浓度低于健康个体，主要是由于乙酸和丙酸水平降低。此外，短链脂肪酸的水平与IBS患者粪便的粘度有关。如果IBS-C患者（其主要临床表现为便秘）的粪便质地干燥，相应的短链脂肪酸含量也会降低。

  结 语  

在这项研究中，症状改善、Blautia丰度和短链脂肪酸浓度之间呈正相关，表明利那洛肽的治疗效果可能涉及通过调节肠道菌群，特别是通过增加Blautia的丰度来增加短链脂肪酸浓度。这些结果表明，肠道微生物群及其代谢产物可能有助于利那洛肽的治疗及其治疗效果。

这项研究有局限性，它不是一项随机、对照、双盲的临床研究，样本量也不够大。其次，明确报告了IBS的性别差异，大多数IBS-C患者为女性。尽管患者的性别分布显示了上述现象，并且研究人员进行了一项自我控制的前后研究以排除性别干扰因素，但无法获得利那洛肽治疗中性别差异的有效结果。

研究表明，肠道微生物群是必要的，而且足以在临床环境中介导利那洛肽的作用。利那洛肽的功效与Blautia丰度和短链脂肪酸浓度的调节有关。治疗后Blautia的丰度可用于预测利那洛肽的疗效。利那洛肽补充Blautia治疗可能是提高IBS-C临床治疗总体疗效的一种潜在方法。

主要参考文献：

Zhou J, Wei H, Zhou A, Xiao X, Xie X, Tang B, Lin H, Tang L, Meng R, Yuan X, Zhang J, Huang C, Huang B, Liao X, Zhong T, He S, Gu S, Yang S. The gut microbiota participates in the effect of linaclotide in patients with irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C): a multicenter, prospective, pre-post study. J Transl Med. 2024 Jan 23;22(1):98. 

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