肿瘤完全消失！TIL疗法成为抗癌新晋“顶流”

2月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准lifileucel（Amtagvi）用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。

作为全球首个获批的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，lifileucel也是免疫细胞疗法第一次获批用于抗击实体瘤。

细胞免疫疗法的定价高，之前上市的CAR-T疗法均在百万之上。目前TIL产品的制备和给药过程还较为复杂，价格也限制了其在全球的可及性。根据披露，在不考虑医保和其他优惠措施的情况下，目前lifileucel的标价为515000美元，相当于370多万。这在所有上市的免疫疗法中是最昂贵的，如此昂贵的天价让众多病友望而却步。那么这款疗法到底是何方神圣呢？今天就让康和源免疫之家来给大家详细的介绍一下这位“顶流”。

TIL疗法诞生

TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化,挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞,扩增活化后回输。

1986年，Rosenberg等人从小鼠肿瘤中分离TILs，并在体外将其与白细胞介素-2 (IL-2)一起扩增。然后，他们将其注入到携带肿瘤的宿主中，这引起了显著的抗肿瘤反应。随后Rosenberg将TIL疗法应用于黑色素瘤患者，并于1988年发表了首篇TIL- ACT成功治疗黑色素瘤的报道。

在C-144-01的临床试验中，共纳入153例患者，客观缓解率（ORR）为31.4%，疾病控制率（DCR）高达77.8％，其中包含8位患者达完全缓解（CR）与40位患者达部分缓解（PR）。在中位27.6个月的研究随访中，41.7%的反应维持≥18个月。中位总生存期和无进展生存期分别为13.9个月和4.1个月。

典型案例

Jamie 被诊断为II期黑色素瘤，确诊第二年被诊断为III期黑色素瘤，进行手术之后黑色素瘤不仅复发了，而且已经发展到第四阶段，并扩散到她的肝脏和胰腺。

Jamie很害怕，他知道临床试验对许多病人来说是一个很好的选择。当时，她和丈夫都在一家招聘临床试验人员的公司工作。在咨询专家之后，她参加了TIL试验，那是她的最佳选择。但是在最初的几个月里，它不仅不起作用，而且她的肿瘤反而变大了。然后，在她接受TIL治疗四个月后，就在他们转向其他治疗方法之前，一切都开始改变。她得了上呼吸道感染，好消息是，她能明显感觉到肿瘤在缩小。一次又一次扫描，一个月又一个月，她继续表现出明显的改善。事实上，到2014年，也就是她接受TIL治疗两年后，她就被宣布无病了。

Jamie表示“如果没有临床试验，我今天就不会活着，我的意思是，毫无疑问。当时IV期黑色素瘤的5年生存率为14%。治疗方法很少。TIL治疗救了我的命，”

值得注意的是，TIL治疗在一定程度上也适用于其他实体肿瘤，并取得了良好的疗效，TIL疗法的发展和迭代将在癌症治疗中发挥重要作用。

典型病例

2003年，对于来自佛罗里达州的Judy是特殊的一年，这一年她生活发生了翻天覆地的变化，当她发现自己罹患乳腺癌后，没有一丝犹豫接受了乳腺切除术、化疗和激素治疗。治疗结果确实很成功，但不幸的是在十年后的一天，癌症以转移的形式复发了，“死神的爪牙”向Judy走来，她被确诊为IV期乳腺癌，她的肿瘤更加肆虐，肿瘤已经遍布了她的全身。医生告诉她已经没有可以治疗的选项了，Judy只剩下三个月的生命了！这无疑是宣判了“死刑”。但是Judy的性格本身就是积极向上的，她知道生命只有一次，如果自己都放弃了，那没有人能够拯救她。所以她遍寻良策，终于在2015年美国国家癌症研究所（NCI）的一项临床试验找到了方法。

研究人员将从Judy体内切除了部分肿瘤，在肿瘤组织中分离出了T细胞（一种免疫细胞）后在体外进行扩增培养，再将激活的900亿的免疫细胞回输到患者体内。这一支浩浩荡荡的大部队进入了Judy体内，上阵杀癌都有了底气。倚仗人数的优势，取得了压倒性的胜利！

在经过治疗的10天后Judy表示明显感受到了自己身体的变化，比如肿瘤开始缩小，她觉得这是一个积极的信号，果不其然，在22个月之后，胸腔内的肿瘤完全消失了。

近年来在宫颈癌中给出了不俗的数据。在一项临床试验中纳入了9名转移性宫颈癌患者，中位年龄为37岁。结果显示：9名女性中有3名获得了客观的肿瘤反应，2名完全缓解，1名部分缓解，部分缓解持续时间为3个月。两个完全缓解分别在治疗后22个月和15个月持续进行。

试验中一名完全缓解的女性患有转移性鳞状细胞癌，并接受了多种联合化疗方案。在TILS细胞治疗时，她已发生进展性转移性宫颈癌，累及主动脉旁、双侧肝门、隆突下和髂部位(如图所示)。治疗后，患者所有疾病部位均完全消退。

那么要如何接受TIL疗法的治疗呢？

目前，国内多家癌症中心启动TIL细胞疗法临床实验，针对各类晚期实体瘤进行临床招募，国内患者可免费申请。

君赛生物自主开发的自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GC101 TIL）于2022年4月24日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。

GC101是全球首个无需清淋、无需IL-2注射联用的TIL细胞新药，可大幅提高TIL疗法的安全性、适用性与可及性。既往临床数据显示，GC101针对多种类型晚期实体肿瘤的客观缓解率超35%，已有3例患者肿瘤完全清除，且无瘤生存最久时间已超2年。

2023年12月6日，2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO I-O 2023）上公布了君赛生物GC101的最新临床试验进展。安全性数据表明，GC101安全性良好；有效性方面，已有多例患者肿瘤明显缩小，客观缓解率超过35%，涵盖黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等不同癌种。

在各类细胞疗法纷纷折戟实体瘤治疗的情况下，lifileucel的获批代表了实体瘤治疗的全新可能。期待更多抗癌疗法的现世，让越来越多的患者获益。

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参考资料

Complete Regression of Metastatic Cervical Cancer After Treatment With Human Papillomavirus–Targeted Tumor-Infiltrating T Cells - PMC (http://nih.gov)

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