伊立替康脂质体治疗胰腺癌的功效

　　伊立替康脂质体注射剂是包封在脂质双层囊泡或脂质体中的拓扑异构酶1抑制剂。拓扑异构酶1通过诱导单链断裂减轻DNA中的扭转应变。伊立替康及其活性代谢产物SN-38可逆地结合至异构酶1-DNA复合物并防止单链断裂的重新连接，导致暴露时间依赖性双链DNA损伤和细胞死亡。在携带肿瘤异种移植物的小鼠中，伊立替康脂质体以伊立替康HCl当量剂量施用比伊立替康HCl低5倍，实现了SN-38的类似肿瘤内暴露。

　　FDA于2015年批准伊立替康脂质体注射剂是基于一项名为NAPOLI-1的III期临床试验结果。这是一项随机、非盲的临床研究，纳入了417例先前接受了基于吉西他滨的治疗的转移性胰腺腺癌患者。患者来自北美、南美、欧洲、亚洲和大洋洲的76个地点。该研究评估了伊立替康脂质体注射剂联合方案与5-FU和亚叶酸的对照组相比。

　　研究结果表明，接受伊立替康脂质体注射剂与5-FU和亚叶酸联合治疗的患者中位总生存期为6.1个月，而单独接受5-FU和亚叶酸治疗的患者为4.2个月。接受伊立替康脂质体注射剂联合治疗的患者也显示出3.1个月的无进展生存期改善，而单独接受5-FU和亚叶酸的患者则为1.5个月。

　　公布的NAPOLI-1亚洲亚组研究结果显示，亚洲人群生存获益明显，中位总生存期延长5.2个月，中位无进展生存期延长2.6个月。基于NAPOLI-1整体人群及亚洲人群的积极数据，2020年CSCO指南将纳米脂质体伊立替康+5-FU/LV调整为Ⅰ级推荐，1A类证据，这也是目前二线治疗中推荐级别和证据等级最高、最明确的。

　　2022年11月9日，1月9日，Ipsen宣布，NALIRIFOX方案（伊立替康脂质体注射剂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂）的III期NAPOLI 3研究达到主要终点，可显著延长患者的总生存期和无进展生存期。

　　NAPOLI-3：一项伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂（NALIRIFOX）对比白蛋白紫杉醇+吉西他滨一线治疗转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者的随机、开放标签Ⅲ期研究。研究方法：经组织病理学/细胞学证实未经治疗的转移性胰腺导管腺癌合格患者随机（1:1）在28天治疗周期的第1天和第15天接受NALIRIFOX治疗，或在28天治疗循环周期的第1、8和15天接受白蛋白紫杉醇+吉西他滨（NabP+Gem）；随机分组按ECOG表现状态、地理区域和是否存在肝转移进行分层；主要终点是OS；次要终点为PFS、ORR和安全性。

　　研究结果：NALIFIROX组中位总生存期（mOS）为11.1个月，而Gem+NabP组为9.2个月，mOS显著延长1.9个月，降低16%死亡风险（HR=0.84[95%CI：0.71–0.99]；p=0.04）；NALIFIROX组的中位无进展生存期（mPFS）为7.4个月，而Gem+NabP组为5.6个月，mPFS显著延长1.8个月，降低30%疾病进展风险（HR=0.70[95CI：0.59–0.84]；p=0.0001）。NALIFIROX组的客观缓解率（ORR）为41.8%（95%CI：36.8-46.9），而Gem+NabP组为36.2%（95%CI：31.4-41.2）。