吉妥单抗治疗难治性CD33阳性AML的效果

　　美国食品和药物管理局批准吉妥单抗用于治疗新诊断的CD33阳性急性髓性白血病(AML)成人，以及患有复发或白血病的成人和2岁及以上儿童。难治性CD33阳性AML。吉妥单抗是第一种适应症包括儿童AML的疗法。它也是唯一一种针对CD33的AML疗法，CD33是一种在高达90%的患者中表达于AML细胞上的抗原。

　　吉妥单抗的批准基于多项研究者主导的临床试验，包括ALFA-0701、AML-19和MyloFrance-1。ALFA-0701试验是一项3期、多中心、随机、开放标签研究，受试者为271名新诊断的新发AML患者，使用了新的、较低分次剂量的吉妥单抗。患者在第1、4和7天接受吉妥单抗 3 mg/m2联合常规化疗或单独化疗。主要终点是无事件生存期（EFS）。对于新诊断的AML患者，与单独化疗(n=136)相比，在标准诱导化疗的基础上给予吉妥单抗(n=135)可使EFS显著改善。接受吉妥单抗治疗的患者的无事件生存期为17.3个月，而仅接受化疗的患者为9.5个月。

　　研究AML-19是一项多中心、随机、开放标签3期研究，针对无法耐受其他AML疗法的老年患者，比较单药吉妥单抗(n=118)与最佳支持治疗(n=119)。作为初始治疗，患者在第1天接受吉妥单抗 6mg/m2，在第8天接受吉妥单抗 3 mg/m2。作为持续治疗，没有疾病进展证据的患者每4周在第1天接受吉妥单抗 2 mg/m2。吉妥单抗的疗效是建立在总生存期(OS)显著改善的基础上的。接受吉妥单抗的患者的中位OS为4.9个月，而接受最佳支持治疗的患者为3.6个月。

　　MyloFrance-1是一项2期、单臂、开放标签研究，受试者为57名首次复发的成年患者。患者在第1、4和7天接受单药吉妥单抗 3mg/m2。吉妥单抗的疗效是根据完全缓解(CR)率和缓解持续时间确定的。在试验中，15名患者达到完全缓解(CR)，中位无复发生存期(RFS)为11.6个月。

　　一项随机对照试验支持将吉妥单抗与柔红霉素和阿糖胞苷联合用于新诊断的成人AML患者，该试验纳入了50名年龄大于或等于65岁的患者。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。一项对118名接受吉妥单抗治疗的患者进行的随机对照试验支持在新诊断的成人AML患者中使用吉妥单抗单药疗法。所有患者年龄均在60岁以上，其中65%的患者年龄在75岁以上。没有观察到不同年龄的有效性的总体差异。

　　吉妥单抗是一种抗体药物偶联物(ADC)，由CD33定向单克隆抗体（hP67.6；重组人源化免疫球蛋白[Ig]G4，由NS0细胞中的哺乳动物细胞培养物产生的kappa抗体）组成，与细胞毒性药物共价连接N-乙酰基γ加利车霉素。吉妥珠单抗奥佐米星由缀合和非缀合吉妥珠单抗组成。缀合分子的不同之处在于连接至吉妥珠单抗的活化加利车霉素衍生物部分的数量。每个吉妥珠单抗分子中缀合的加利刹霉素衍生物的数量主要为0至6个，平均每摩尔吉妥珠单抗有2至3摩尔加利刹霉素衍生物。

　　吉妥单抗是一种CD33导向的抗体药物偶联物(ADC)。抗体部分(hP67.6)识别人CD33抗原。小分子N-乙酰基γ加利车霉素是一种细胞毒性剂，通过连接体共价连接到抗体上。非临床数据表明，吉妥珠单抗奥佐米星的抗癌活性是由于ADC与表达CD33的肿瘤细胞结合，随后ADC-CD33复合物内化，并通过水解裂解在细胞内释放N-乙酰基伽马卡奇霉素二甲酰肼链接器的。N-乙酰基γ加利车霉素二甲基酰肼的激活会诱导双链DNA断裂，随后诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。