达拉非尼联合曲美替尼成功治疗BRAF V600E肺癌

已有多起分子靶向药物引起药物性肺损伤的报道。间质性肺病史和胸部放疗是药物性肺损伤发生和进展的危险因素。此外，治疗前胸部CT扫描有无发现纤维化是抗肿瘤药物引发肺炎的预测因素。因此，有间质性肺病或肺炎病史的患者被排除在达拉非尼联合曲美替尼治疗的试验外（该研究旨在探索达拉非尼联合曲美替尼在既往接受过治疗的BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌患者中的疗效）。本文介绍了达拉非尼联合曲美替尼成功治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者的病例，该患者有放射性肺炎病史，并在常规放化疗后出现复发。

背 景

间质性肺病史和胸部放疗是药物性肺损伤发生和进展的既定危险因素。此外，治疗前胸部CT检查有无发现纤维化是抗肿瘤药物引发肺炎的预测因素。有几篇关于分子靶向药物引起药物性肺损伤的报道。因此，患有间质性肺病或有肺炎病史的患者被排除在一项II期研究外：该研究探索了达拉非尼联合曲美替尼在既往接受过治疗的、携带BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者中的疗效。本文描述了首例复发性BRAF V600E突变非小细胞肺癌合并放射性肺炎的患者成功使用达拉非尼联合曲美替尼治疗的病例。

病 例

患者男，60 岁，有吸烟史，于 2019 年 11 月就诊日本奈良县立医科大学呼吸科。患者罹患左上肺叶肿瘤和左肺门区淋巴结肿大。支气管镜检查和细胞学检查结果确诊为非小细胞肺癌；然而无法收集足够的组织标本进行组织学检查。因此，于 2019 年 12 月开始对左上叶非小细胞肺癌（cT3N3M0，IIIC期）进行同步放化疗（CRT）。CRT治疗包括放疗以及每周给予白蛋白结合型紫杉醇和卡铂。2020 年 2 月CT扫描显示肺部肿瘤缩小；然而，该患者于 2020 年 3 月因转移性脑肿瘤出现症状性癫痫。因此，该患者接受了脑肿瘤切除术，对病理样本进行了基因检测，发现了BRAF V600E突变。患者术后接受了针对脑转移的立体定向放疗（SRT）。随后，患者出现放射性肺炎，并于 2020 年 4 月开始服用泼尼松龙（PSL）30 mg/天，随后逐渐减量（图1A和2A、B）。虽然研究人员曾考虑过在SRT后开始使用BRAF抑制剂治疗，但由于患者当时罹患放射性肺炎，因此没有使用BRAF抑制剂治疗。2020 年 7 月CT扫描显示肺部肿瘤持续缩小；然而，磁共振成像检查发现了新的脑转移。

▲图1

（A）2020年4月放射性肺炎发病时的CT影像；（B）2020年8月开始达拉非尼联合曲美替尼治疗时的CT影像

▲图2

（A）2020年4月放射性肺炎发病时的X光影像；（B）2020年7月X光影像显示泼尼松龙改善了间质性肺炎；（C）2020年8月开始达拉非尼联合曲美替尼治疗时的X光影像；（D）2021年5月X光影像检查显示肿瘤缩小维持良好，间质性肺炎未恶化

2020 年 8 月，患者因肺癌再次入院治疗。患者没有明显的病史或过敏史。入院时体征检查结果如下：体温 35.9°C；血压 122/74 mmHg；脉率 82 次/分钟，心律正常；血氧饱和度为 95%（室内环境）。胸部听诊发现左上肺野存在间歇性吸气性爆裂音。

此外，胸部X光检查显示左上肺野中存在实性病变，并伴有大玻璃阴影（图1B和2C）。胸部CT显示左上肺叶有 18 mm的结节阴影，该阴影在CRT后仍保持收缩。此外，从左上肺叶到下叶上段存在纤维化和收缩改变增加。在成像范围内没有发现其它器官转移或提示。血液检查未发现明显的炎症表现；KL-6（唾液酸化糖链抗原）和肺表面活性蛋白D水平也处于正常范围内。

脑转移SRT后，患者接受了达拉非尼（150 mg，每天两次）联合曲美替尼（2 mg，每天一次）治疗，用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌；此外，治疗放射性肺炎的PSL剂量（10 mg/天）没有改变。研究人员考虑将PSL从 10 mg逐渐减少，但由于担心出现药物性肺炎以及放射性肺炎复发，因此谨慎考虑减少剂量。开始达拉非尼加曲美替尼治疗 12 周后，由于患者出现满月面容，PSL剂量减少至 8 mg。PSL降至 8 mg后，出现轻度皮疹和咳嗽，但没有明显肺炎。因此，PSL继续维持在 8 mg，并且由于担心PSL剂量减少会导致症状恶化，后续没有再减少剂量。截至达拉非尼和曲美替尼联合治疗 35 周，肺肿瘤保持缩小，间质性肺炎未恶化，脑转移未复发（图2D）。

讨 论

MAPK抑制剂，如曲美替尼，已被证明可引起靶向治疗相关肺炎。在非小细胞肺癌靶向治疗中，接受吉非替尼治疗的患者有 5% 罹患肺炎，厄洛替尼为 4.5%，接受克唑替尼、塞瑞替尼等ALK抑制剂治疗则为 0.7%，奥希替尼为 6.5%。另据报道，使用达拉非尼联合曲美替尼为 1.1%。虽然达拉非尼联合曲美替尼治疗肺炎的风险并不比其它药物高，但肺炎有时是致命的，需要谨慎对待。在本文案例中，患者已经出现放射性肺炎，这增加了联合治疗引起药物性肺炎的风险。因此，研究人员在联合治疗期间仔细监测间质阴影以确认是否恶化。幸运的是，没有观察到任何明显的恶化。由于患者患有BRAF V600E突变阳性肺癌，有研究人员担心放射性肺炎可能恶化并阻碍达拉非尼联合曲美替尼治疗的进行。由于对肺部肿瘤和正常肺野进行了大面积放疗，且存在肺不张和G3放射性肺炎需要吸氧，预计肺炎会恶化，因此给予PSL治疗放射性肺炎。在发生放射性肺炎但未进行治疗期间的随访中，研究人员仅观察到脑转移的恶化；因此，进行了脑肿瘤切除术和SRT以去除脑转移灶。由于放射性肺炎没有恶化，且CT未发现明显的毛玻璃阴影——这表明放射性肺炎已经稳定。对于恶性黑色素瘤的治疗，BRAF抑制剂可引起放疗增敏，有报道称放射治疗后开始使用BRAF抑制剂时经常发生放射记忆性皮炎（radiation recall dermatitis，RRD）。放疗和BRAF抑制剂联合治疗时的放疗增敏不仅限于皮肤，也有放射性肺炎的报道。序贯和同步放疗都有此类副作用的报道。鉴于放疗联合BRAF抑制剂治疗黑色素瘤脑转移可能会增加皮肤放射性反应，并且临床研究将 14 天内接受过放疗的患者排除在外，因此在接受SRT治疗至少 2 周后才能开始使用BRAF抑制剂。据报道，曲美替尼在真实世界临床应用中会引起间质性肺病，因此，研究人员在PSL治疗下开始应用达拉非尼联合曲美替尼治疗，并未引起间质性肺炎恶化。当PSL剂量减少至 8 mg时，症状恶化。然而，很难区分这种恶化是由于放射性肺炎还是药物引起的。因此，考虑到药物相关的可能性，谨慎维持PSL剂量。然而，如果放射性肺炎的病程保持稳定，研究人员认为应考虑减少PSL剂量以减轻副作用。鉴于放射性肺炎的严重程度因病例而异，因此有必要根据具体情况仔细考虑达拉非尼联合曲美替尼治疗的安全性，并在治疗期间密切监测。

参考文献： Nakamura E, Ota M, Matsuda R, Takeda M, Fujii T, Yamamoto Y, Hontsu S, Yamauchi M, Yoshikawa M, Muro S. Successful dabrafenib and trametinib combination therapy in a patient with recurrent BRAFV600E-mutant non-small-cell lung cancer and coexisting radiation pneumonitis. Respirol Case Rep. 2024 Jan 24;12(1):e01277. doi: 10.1002/rcr2.1277. PMID: 38269311; PMCID: PMC10807985.

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