Cell子刊 |发现提高肝癌免疫检查点抑制剂疗效的潜在新策略

近年来，以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的肿瘤免疫治疗被认为是癌症治疗领域最成功的方法之一，但病人获益有限，甚至病人获益之后仍可出现耐药问题。

2024年2月20日，复旦大学董琼珠、钦伦秀及陆录共同通讯在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Disruption of MerTK increases the efficacy of checkpoint inhibitor by enhancing ferroptosis and immune response in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究表明靶向MerTK可通过增强肝细胞癌的铁死亡和免疫应答来提高免疫检查点抑制剂的疗效。

在这项研究中，研究人员证明了MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)在两种ICI耐药的肝癌小鼠模型和接受抗PD-1/PDL1治疗的肝癌患者中高表达，MerTK是导致肝癌ICIs耐药的“元凶”之一。机制上，MerTK通过ERK/SP1通路上调SLC7A11的表达抑制肝癌细胞铁死亡，并通过募集髓源性抑制细胞(MDSCs)促进肝癌免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的形成，从而使肝癌对抗PD-1/PD-L1产生耐药性。Sitravatinib是MerTK的一种抑制剂，通过促进肿瘤细胞铁死亡和减少MDSC向TME的浸润，使耐药HCC对抗PD-L1治疗增敏。

肝细胞癌(HCC)仍然是一个全球性的健康挑战，其发病率在全球范围内不断增加。临床上，大多数HCC患者被诊断为晚期，治疗选择有限。最近，免疫疗法，如ICIs抗CTLA4、抗PD-1/PD-L1、它们的联合或与其他药物的联合，在癌症患者中取得了无与伦比的成功。此外，nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab等ICIs目前已被FDA批准用于HCC的全身治疗。然而，由于抗PD-1/PD-L1治疗经常出现耐药，反应率仍远不能令人满意，目前仅在约15% - 20%的HCC患者中观察到总体获益率。因此，迫切需要确定最佳患者选择的生物标志物，并确定克服这种耐药性的有效靶点。MerTK是酪氨酸受体激酶TAM家族(TYRO3、AXL和MerTK)的一员，在包括HCC在内的多种恶性肿瘤中高度表达(the Human Protein Atlas: proteinatlas.org)。同源蛋白生长抑制特异性蛋白6 (Gas6)和蛋白S (Pros1)都是MerTK活化的天然配体，可诱导MerTK的同二聚化和自磷酸化，激活MEK/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT等下游通路，从而促进肿瘤细胞增殖、抗凋亡、抑制炎症和肿瘤恶性进程。最近的研究表明，MerTK作为一种代谢调节剂，通过整合有氧糖酵解和氧化磷酸化，在调节HCC生长中起着关键作用。此外，MerTK的受体/配体活性已在多种免疫细胞类型中得到证实，对癌症的免疫治疗具有重要意义。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）铁死亡作为一种代谢调节的细胞死亡形式，在癌症生物学中起着重要作用。近年来，越来越多的证据表明，抑制铁死亡与传统癌症治疗的耐药性密切相关，靶向铁死亡可能为癌症治疗提供潜力。最近，研究表明，在免疫治疗过程中，调节铁死亡可以重塑肿瘤免疫微环境，从而导致T细胞介导的肿瘤消除。在HCC中，铁死亡已被证明与肿瘤治疗(如靶向治疗和化疗)耐药相关。该研究表明，MerTK上调SLC7A11表达抑制肿瘤细胞铁死亡，同时通过在HCC微环境中募集MDSCs促进肿瘤TME，从而导致抗PD-L1治疗耐药。靶向MerTK是提高PD-L1抗体治疗效果的有效策略。在PD-L1耐药肝癌中，MerTK抑制剂Sitravatinib和ICIs联合使用可有效增加肿瘤细胞铁死亡，减少肝癌微环境中MDSCs募集，促进CD8+ T细胞活化。总之，该研究表明MerTK可作为ICB疗效预测标志物，并且是克服HCC中抗PD-1/PD-L1耐药的潜在靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101415