拉考沙胺治疗44例局灶性癫痫的疗效分析

高菁 ，任杰 ，李爱仙 ， 马仁艳 ，,和磊洁，韩雁冰， 任惠

摘  要： 目的  观察拉考沙胺(lakosamine,LCM)治疗局灶性癫痫患者的临床疗效。方法  收集2019年3 月-2020年7月昆明三博脑科医院和昆明医科大学第一附属医院服用拉考沙胺治疗局灶性癫痫患者53例，最终 纳入44例，服用拉考沙胺时间超过6个月。2021年2月对44例患者发作情况及耐受性进行随访并分析。结果添加 LCM 药物后，对服药至少6个月患者随访，患者癫痫发作频率显著减少，差异具有统计学意义(P<0.01),   有效率可达81.81%,保留率达83%。结论 拉考沙胺作为第三代新型抗发作药物，对于局灶性癫痫患者能有效减少 癫痫发作频率。极少数患者出现不良反应不可耐受情况。

关键词： 拉考沙胺；  局灶性癫痫；  疗效分析；  发作频率

癫痫是常见的慢性中枢神经系统疾病之一，全球癫痫患者人数超过6500万[1]。目前抗癫痫的治 疗为药物治疗及手术治疗。癫痫患者的主要治疗为 抗癫痫药物治疗[2],迄今为止，没有一个特效的抗 癫痫发作药物[3],基于现有的抗癫痫发作药物(An-  ti-seizure medications,ASMs),仍有部分患者无法完 全控制癫痫发作。拉考沙胺是最新的抗癫痫发作药 物之一，被批准为成人、儿童局灶性癫痫单药和辅助 治疗[4]。

2017年，欧盟和美国 FDA 将拉考沙胺单药及 添加治疗的适用人群扩大至儿童(≥4岁)[5]。不同 于大多数钠通道阻滞剂，拉考沙胺作用于钠通道慢 失活，而非快失活[6~8]。在健康人群及部分性癫痫 发作患者中的药动学研究发现，拉考沙胺具有吸收 速度快、口服生物利用度高的优点|9],拉考沙胺口 服后吸收完全，0.5～4 h 后达到血药浓度峰值，每 天两次给药，3 d 后达到稳态血药浓度[10]。临床研 究表明拉考沙胺具有良好的短期和长期疗效和耐受 性[1-13]。本文通过回顾性分析昆明三博脑科医院 以及昆明医科大学第 一 附属医院 一共44例局灶性 癫痫患者使用LCM 添加治疗后的效果及耐受性，进 一 步评估 LCM 的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究对象来自2019年3月- 2020年7月昆明三博脑科医院和昆明医科大学第 一附属医院应用拉考沙胺药物治疗局灶性癫痫患者 53例，纳入标准：(1)所有癫痫患者均按照国际抗癫 痫联盟分类和诊断标准被确诊为局灶性癫痫，经过 一种或两种 ASMs 正规治疗后仍不能控制发作(血 药浓度在有效范围)或药物难治性癫痫服药效果不 佳手术后仍有发作；(2)口服 LCM,并进行随访，随 访患者服药时间≥6个月。排除标准：(1)对 LCM 有效成份或药品中任何辅料过敏者禁用；(2)有Ⅱ 度、Ⅲ度房室传导阻滞者禁用；(3)严重肝肾功能不 全者；(4)因故中途停药者；53 例患者，因1例过 敏、1例窦性心率不齐、1例眼花、6例自觉效果不佳 及经济不能承受在6个月内停用的患者，最后纳入44例。在44例口服拉考沙胺患者中，年龄为9～53 岁，非手术32例，手术后仍有发作进行添加药物为 12例，临床特征分类根据：性别、年龄、起病年龄、病 程、影像学检查、EEG、发作类型、发作频率、是否手 术、既往口服癫痫药物种类、有无钠离子通道阻滞 剂、拉考沙胺剂量、服药时间。对服药时间超过6个 月，平均(10.80±4.96)个月，对患者进行常规随 访，记录疗效、副作用。

1.2  治疗方法  传统的钠离子通道阻滞剂(奥  卡西平、卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英钠),非钠离子通  道阻滞剂(苯二氮卓类、丙戊酸钠、左乙拉西坦、苯巴  比妥)可作为抗癫痫药物的选择，患者在常规使用  ASMs 药物基础上，癫痫发作仍未控制，辅助添加  LCM 片剂，儿童起始剂量2 mg/kg/d,1   w 后增加至  4mg/kg/d,   如控制尚可，维持此剂量，如控制不佳， 1w 增加2 mg/kg/d~6mg/kg/d,      维持剂量连续用药  至少6个月。成人拉考沙胺的起始剂量100 mg/d,    1w 之后加量至200 mg/d, 如控制尚可，维持此剂量， 如控制不佳可1 w100mg/d~400     mg/d。

1.3  临床观察指标  癫痫发作情况：根据记录 患者未添加药物前(0个月)癫痫发作次数、添加使 用维持至少6个月以上患者的癫痫发作次数。疗效 评估：LCM 的疗效评估根据癫痫发作，频率的百分 比改善来定义的：有效被定义为发作频率减少≥ 50%:部分有效被定义为发作频率减少25%~ 50%，发作频率减少小于25%或者发作频率无变化 被认为无效。有效率=(部分有效例数+有效例 数)/用药总例数。LCM 治疗中的不良反应。

1.4  统计学方法  实验数据采用 SPSS 17.0 进行统计学分析。其中正态分布数据计量资料以均 数±标准差(x±s)     表示，非正态分布以 M(P25,    P75) 表示，计数资料用率(%)来表示，比较采用x² 检验，相关性采用 Spearman秩相关性分析。实验数据分析用配对秩和检验，检验患者添加使用LCM 前后的发作频率比较，以P 值<0.05 为差异具有统计学意义(见表1)。手术与非手术患者添加拉考沙胺后疗效比较，部分有效及有效例数和无效例数，使用卡方检验，以P 值<0 .05 为差异具有统计学意义（见表2)。使用 Spearman 秩相关性分析患者 LCM服药时间与疗效有无相关性。

2 结  果

2.1  一般情况  研究共纳入使用 LCM 治疗的患者44例，男25例，女19例，年龄9～53岁，平均年龄(24.59±10.74)岁，癫痫起病年龄(12.34± 51)岁，癫痫患者病程126(51,213)个月，手术12人，非手术32人，添加钠离子通道阻滞剂患者35例，占79 . 55%。

2.2  临床疗效观察

2.2.1  患者添加服用LCM 后发作频率减少， 使用LCM 前与服用至少6个月后的发作频率具有 统计学意义(P<0.01)     (见表1)。

2.2.2  手术和非手术患者服用拉考沙胺疗效 比较 使用x² 检验发现，LCM 治疗两者之间差异无 统计学意义(P=0.663)    (见表2)。

2.2.3  通过使用 Spearman 秩相关性分析 LCM 服药时间与疗效有无相关性得出服药时间和疗效具 有显著相关性P=0.034,P<0.05,rs  值0.320且为 正弱相关。

2.2.4  不良反应44例患儿中不良反应出现 4例，占9%,其中头晕2例(1例女童，11岁；1例男 性，22岁)、恶心感1例(男性，18岁),嗜睡1例(男 童，9岁)。因症状不严重，未予特殊治疗，患者可以 耐受。

3  讨  论

拉考沙胺作为第三代新型抗癫痫发作药物，它 具有独特的机制，能阻滞持续性钠电流，抑制癫痫放 电过程中长时程高频放电，而对涉及正常脑功能的 短时程高频放电几乎无影响，从而能够稳定过度兴 奋的神经元细胞膜，控制癫痫放电而不影响正常生 理功能[4]。

拉考沙胺对于局灶性癫痫患者能有效减少癫痫 发作频率，在随访中可发现添加拉考沙胺后患者对 比未添加拉考沙胺前发作频率明显减少差异具有统 计学意义(P<0.01),      在一项儿童添加拉考沙胺治 疗局灶性癫痫的研究中使用LCM 前与使用LCM3个月、6个月后的发作频率对比，频率减少均具有统 计学意义(P<0.05) 。  在44例患者中，服用拉考沙胺后68.18%(30/44)患者发作频率减少≥50%, 13.63%(6/44)频率减少25%～50%,18.18%(8/ 44)发作频率减少小于25%或者发作频率无变化， 36.36%(16/44)无癫痫发作，有效率可达81.81%, 且有83%的保留率。 一项德国 VTTOBA 研究表明 拉考沙胺作为添加治疗后72.5%(358/494)患者癫 痫发作频率降低50%,63.8%(315/494)患者癫痫 发作频率降低75%,45.5%(225/494)实现无癫痫 发作19]。以上数据可以看出我们的研究与其他学 者的研究结果差异不大。

在44例患者中手术患者12 例，非手术患者32 例，使用LCM 后手术组有效率(部分有效加有效) 为75%,无效率为25%,非手术组有效率(部分有效  加有效)为84%,无效率为16%,两组间发作频率无 统计学意义(P>0.05),      可以发现患者通过内科治 疗添加拉考沙胺治疗具有良好效果，患者因难治性 癫痫通过手术后仍然不能控制发作，此时添加拉考 沙胺同样具有良好的效果。曾在一项儿童添加拉考 沙胺治疗研究中表示，40名儿童，其中11名患儿行 手术治疗后仍有发作，拉考沙胺服用9个月的保留 率为65%,高达50%的患儿服用拉考沙胺后癫痫发 作频率降低了50%[16]。

通过使用统计学分析服药时间与疗效有无相关 性得出服药时间与疗效具有显著相关性(P<0.05),rs值0.320,且为正弱相关，表明服用拉考沙 胺时间越长，患者的疗效越好，患者可以长期服用。 此数据表明可能有所欠缺，因为纳入统计的样本量 较小，还需继续研究.

在我们总共的44例患者中不良反应出现4例， 占9%,其中头晕2例、嗜睡1例、恶心感1例，因症  状不严重，未予特殊治疗，患者可以耐受。Biton  等[提出的与剂量相关的不良事件包括头晕、恶  心、疲劳和呕吐；大多数为轻度或中度强度，通过减  少维持剂量不良反应可减轻或消失，由此可见，服用  拉考沙胺极少数患者出现不良反应不可耐受情况。

目前，LCM 作为第三代ASMs, 刚进入国内使  用，临床数据尚不充足，仍需进一步加强对LCM 的  临床应用进行了评估，包括其最佳剂量、适应人群、 疗程和不良反应等[8]。本次研究比较综合，存在差异性大，需要进一步优化每组患者影响因素，尽可能  单一，希望 LCM 作为局灶性癫痫患者的新选择能给  患者带来获益。

参考文献（略）

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