BRCA突变IVB期卵巢癌肉瘤PARPi维持治疗带来长期获益

背 景 

卵巢癌肉瘤（OCS）是一种罕见双相输卵管、卵巢和腹膜肿瘤，占所有卵巢癌的不到 5%。在诊断时，超过 90% 的 OCS 扩散到卵巢外。与最常见的组织型高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）相比，OCS 的中位总生存期较短，为 16 个月。由于OCS的罕见性和有限的治疗选择，对其了解和管理仍然具有挑战性。目前的治疗策略主要包括手术干预，随后化疗，类似于HGSOC的标准治疗。然而，由于OCS的侵袭性和转移倾向，迫切需要新的治疗方法。

最近的研究，包括病例报道和小型病例系列，描述了OCS与胚系突变的潜在相关性，特别是BRCA基因突变患者。OCS患者中BRCA突变的存在提示可能在这种恶性肿瘤的发生发展中起作用。PARP抑制剂（PARPi）已成为卵巢癌治疗的一类有前途的药物，特别是在BRCA突变患者中。PARPi利用了合成致死概念，DNA修复通路缺陷的癌细胞，例如携带BRCA突变的癌细胞，对PARP抑制剂高度敏感。PARPi在其他卵巢癌亚型中的成功促使人们研究其在OCS中的疗效，特别是在BRCA突变背景下。

本文描述了一例不寻常的病例，已知胚系 BRCA1 突变的患者，发现左腹股沟淋巴结有转移性癌肉瘤，最终使用 PARP 抑制剂成功治疗。与越来越多的证据一致，本病例进一步支持PARPi作为OCS患者（尤其是BRCA突变患者）治疗选择的潜在作用。

病 例

一名 36 岁 G2P2 女性，已知胚系 BRCA1 突变，左腹股沟区域出现新的非触痛性可触及肿块。患者先前拒绝接受降低风险的手术，连续进行 CA-125 和盆腔超声监测。2010 年，患者被诊断为左乳导管癌，接受了新辅助化疗和双侧乳房切除术，随后用了3年的他莫昔芬。此外，患者先前接受过宫颈不典型增生环形电切术（LEEP），身体质量指数为 27。家族史包括三个一级母系亲属患有乳腺癌，包括她的姐姐（26 岁确诊），以及一个姐姐患有卵巢癌（34 岁）。

体格检查显示左腹股沟新的可触及的固定 2 cm 肿块。PET-CT显示左腹股沟 2.4cm FDG 高摄取淋巴结，子宫内膜FDG轻度摄取（图1A和B）。子宫内膜活检显示子宫内膜良性，左腹股沟活检显示高级别腺癌，具有双相成分，符合苗勒管起源。CA-125为170 U/mL，之前为36 U/mL。患者被转诊至妇科肿瘤专家，基于病理结果以及影像学结果提示左腹股沟区孤立性转移性疾病，建议进行肿瘤细胞减灭术。

图1

患者被送往手术室，进行左腹股沟淋巴结清扫术和腹腔镜腹腔内分期手术。腹腔镜评估显示，上腹部正常，腹膜表面无可见疾病，网膜外观正常。盆腔子宫内膜异位症，经组织病理学证实，以及后穹窿和子宫浆膜粘连。双侧输卵管和卵巢增大，右侧输卵管区域明显增厚和水肿，无表面渗出。未发现盆腔或主动脉旁淋巴结肿大，鉴于先前阴性PET-CT和已知腹股沟受累，其他分期淋巴结肿大被推迟。患者接受了腹腔镜下全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术和盆腔腹膜切除术，以及乙状结肠系膜结节切除术和网膜切除术，无严重合并症。腹腔内手术后，通过与腹股沟韧带平行的切口评估左侧腹股沟区域，发现一个 2 cm 坚硬包膜肿块，与周围淋巴结组织一起完整切除。手术结束时，所有可见的疾病都被切除，术后恢复无异常。

病理诊断为转移性苗勒管癌肉瘤，累及左侧腹股沟淋巴结（图 2A）和左侧输卵管起源的输卵管浆液性上皮内癌（STIC）（图 2B）。STIC 免疫组化显示 p53 过表达，与突变一致，以及 WT-1 和 Ki-67 高表达，支持 STIC 的组织学诊断。癌肉瘤的上皮成分具有实性、子宫内膜样或移行样（SET）形态，与附件浆液性癌相关。间叶成分同时具有梭形细胞和局灶性异源软骨肉瘤分化，左侧输卵管上皮内瘤变被视为起源部位。

图2

根据腹股沟淋巴结受累情况，被归类为 IVB 期卵巢癌肉瘤。接受了 6 个周期的卡铂和紫杉醇化疗，在初始手术后 4 个月完成。鉴于胚系BRCA1突变，开始奥拉帕利维持治疗。维持治疗 4 个月后，出现极度疲劳和恶心，止吐药无法缓解，将剂量减至 250 mg 每日两次，后续治疗期间未出现问题。在维持治疗期间，每月进行一次实验室检查，包括 CA-125，每 3-6 个月进行一次胸部、腹部和骨盆 CT 扫描。最近一次影像学检查是在维持治疗完成时，没有疾病迹象。最近一次随访距离初诊3年半，CA-125 为 4 U/mL，体格检查未见疾病。

 讨 论 

本病例描述了一例BRCA相关卵巢癌肉瘤患者使用PARP抑制剂成功治疗。虽然该病例不寻常，仅在左侧输卵管发现 STIC，在腹股沟淋巴结发现转移性癌肉瘤，并且没有其他局部或远处部位浸润性癌，但在该患者中观察到良好的反应，为 PARP 抑制剂治疗 BRCA 突变卵巢癌肉瘤的潜在益处提供了支持。

STIC 病变被认为是 BRCA 突变卵巢高级别浆液性癌的前体病变，还被报道与卵巢癌肉瘤相关。研究显示，卵巢癌肉瘤患者的胚系突变率为 20%，而高达 78% 的病例可能携带胚系驱动基因双等位基因体细胞突变，包括 BRCA1 和 BRCA2。PARPi 在卵巢癌中得到了广泛研究，特别是在同时具有胚系和体细胞 BRCA 突变的 HGSOC 患者中。PARPi 作为维持治疗在 BRCA 突变 HGSOC 患者中表现出疗效，用于一线治疗后导致无进展生存期延长，长期总生存率取得有临床意义的改善（7 年时为 67%）。然而，既往探索 PARPi 用作 BRCA 突变卵巢癌患者维持治疗的疗效的研究主要集中在 HGSOC，不包括癌肉瘤。

临床前研究结果表明，PARPi 可能有效治疗表现出同源重组缺陷和 BRCA 突变的 OCS。本病例的成功结果提供了数据支持PARPi治疗BRCA突变卵巢癌肉瘤的潜在益处，需要进一步研究来评估该患者群体的临床疗效并开发最佳治疗策略。

总之，在接受 PARP 抑制剂维持治疗的 BRCA1 突变 OCS 患者中观察到的良好反应突出了这种方法在选定的 BRCA1 突变 OCS 患者中的潜在益处。持续的研究和参与临床试验对于BRCA突变卵巢癌患者优化治疗策略和改善临床结果至关重要。

参考文献：

Jessica D. St. Laurent, Mary Kathryn Abel, Joyce Liu, Bradley J. Quade, Michelle R. Davis, Successful treatment of stage IVB ovarian carcinosarcoma with PARP Inhibitor: A case report, Gynecologic Oncology Reports, Volume 51, 2024, 101322, ISSN 2352-5789, https://doi.org/10.1016/j.gore.2024.101322.

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