朗妥昔单抗治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效

　　朗妥昔单抗是首款获得美国FDA批准的靶向CD19的抗体偶联药物（ADC），瓴路药业与ADC Therapeutics成立的合资公司瓴路爱迪思拥有该药在大中华区和新加坡的权益。

　　朗妥昔单抗是FDA批准的第11款ADC药物，也是首款获批的靶向CD19的ADC药物。朗妥昔单抗由3部分组成：靶向CD19的嵌合型IgG1kappa单抗loncastuximab；有效载荷分子为吡咯开苯并吖庚三烯（PBD）二聚体毒素SCX；含有8个PEG分子作为隔离区的可裂解型马来酰亚胺Linker，以缬氨酸-丙氨酸二肽作为组织蛋白酶B的裂解位点。SCX通过Linker偶联到抗体的半胱氨酰，药物抗体比率ADR平均为2.3。

　　朗妥昔单抗是一种靶向CD19的ADC，它与表达CD19的肿瘤细胞结合时会被细胞内化，随后释放吡咯并苯二氮杂二聚体（PBD）细胞毒素。PBD与DNA小沟结合，形成强效的细胞毒性DNA链间交联，导致DNA复制停滞，阻断细胞周期从而导致肿瘤细胞死亡。而因PBD交联引起的DNA修复机制微小且易于隐藏，因此并不会改变DNA的结构。最终，朗妥昔单抗能够使细胞周期阻滞从而导致肿瘤细胞死亡。

　　成人大B细胞淋巴瘤(LBCL)是常见的恶性淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的30%-40%，尽管多数患者对目前的一线治疗有反应，但是仍然有病情进展快、死亡率高、生存期短的特点，近年来在中国的发病率呈现快速增长趋势。

　　CD19是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族成员，位于16号染色体短臂上，分子量约95KD。细胞外有N端及两个C2-Ig区，一个跨膜区，细胞内有C端及含9个酪氨酸残基的高度保守功能区。近年来，CD19作为B细胞恶性肿瘤免疫治疗的分子靶点受到极大的关注。

　　CD19有一些独特优势，如：只在正常和恶性B细胞表达，几乎不在其他组织表达。CD19在B细胞恶性转化过程中不丢失，难治/复发性病例依然有效。CD19在造血干细胞和pro-B细胞不表达，治疗停止后，B细胞可以得到有效的补充。凭借这些特点，以CD19为靶点治疗血液肿瘤的药物逐步崭露头角。CD19靶点已经上市了ADC、单抗、双抗、CAR-T四类创新药物。目前，与CD19相关的上市及在研药物已有164款，涉及到42个适应症，186家药企以及机构，放眼全球，多达545项临床项目正在开展。

　　弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是美国最为常见的非霍奇金淋巴肿瘤，是一种进展迅速的侵袭性疾病，具有异质性高、亚型多等特点。40%以上的一线疗法无效，病人预后较差。

　　朗妥昔单抗的批准是基于关键2期临床试验LOTIS 2的数据，该数据公布于EHA 2020。LOTIS 2是一项多中心、开放标签、单臂的临床研究，旨在评估朗妥昔单抗在≥2线治疗r/r DLBCL的有效性和安全性。LOTIS 2试验数据显示：ORR达到48.3%，CR为24.1%。患者的中位反应时间为1.3个月，其中70名缓解者的中位缓解持续时间（mDoR）为10.3个月。

　　安全性方面：朗妥昔单抗显示出可管理的毒性；≥10%的患者发生≥3级的治疗紧急不良事件，最常见的≥3级的治疗紧急不良事件是中性粒细胞减少、高热性中性粒细胞减少症、血小板减少、GGT增加和贫血。

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