卵巢高钙血症型小细胞癌：患者特征、治疗和结局

卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）是一种罕见的侵袭性卵巢恶性肿瘤，主要发生于儿童、青少年和年轻成人。自 2014 年发现 SMARCA4 基因突变以来，SCCOHT 已成为广泛研究的对象。然而，缺乏国际统一的SCCOHT治疗指南，预后仍然较差。本系统综述旨在对 1990 年以来所有报告的 SCCOHT 患者进行概述，描述临床表现、遗传特征、治疗和结局。在Embase、Medline、Web of Science和Cochrane数据库中进行系统检索，查看SCCOHT相关研究。从纳入的研究中提取患者特征和治疗数据。使用 Kaplan-Meier 方法估计生存。使用对数秩检验评估生存差异。使用Cox比例风险回归模型量化FIGO分期的影响。采用卡方检验研究FIGO分期与手术的相关性。共纳入67项研究，涉及306例患者。中位患者年龄为 25 岁（范围 1-60 岁）。患者多表现为腹痛等非特异性症状，有的表现为高钙血症和CA-125升高。诊断检查和治疗方法存在很大差异。化疗方案非常多样化，但均以铂类药物（顺铂或卡铂）为基础。生存与诊断时的FIGO分期密切相关。本研究表明，SCCOHT是一种罕见的侵袭性卵巢癌，预后较差，缺乏关于该癌症适当治疗的信息。SMARCA4突变检测对于精确诊断至关重要，并可能导致新的治疗选择。有必要进行协调和国际合作，获得有关诊断检查、治疗和结局的高质量数据，以开发国际治疗指南，提高SCCOHT年轻女性患者的生存机会。

研究背景

卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）是一种罕见的侵袭性卵巢恶性肿瘤，三分之二的病例与高钙血症有关。SCCOHT在卵巢肿瘤中占比不到0.01%，发病高峰为青年期（范围0-55岁，中位约为24岁）。

大多数未分化卵巢癌由具有丰富细胞质的大细胞组成，而SCCOHT通常由小细胞组成。由于存在滤泡，SCCOHT最初被认为是颗粒细胞瘤的高度恶性亚型。然而，在2014年世界卫生组织（WHO）女性生殖器官肿瘤分类中，SCCOHT被归类为其他类型肿瘤。此外，SCCOHT与横纹肌样肿瘤有相似之处。SCCOHT和横纹肌样肿瘤均存在SWI/SNF复合体成员突变，对常规治疗反应不佳。

根据FIGO卵巢癌指南对肿瘤进行分期。FIGO分期仍是评估预后的主要因素，FIGO IA期疾病预后最好，5年总生存率（OS）为33%。其他潜在的预后较好特征包括：年龄>30岁，术前钙水平正常，肿瘤大小不超过10cm，无大细胞。目前的知识基于小型病例系列和病例报告。无论肿瘤分期的预计1年OS率为50%，5年OS率低于10%。

尽管已经提出了各种治疗方法，但尚无关于药物治疗和监测的国际共识。常提出一种多模式方法，包括根治性肿瘤细胞减灭术、铂类化疗、全腹放疗和大剂量化疗联合自体干细胞移植（HDC ASCT）。

SCCOHT发生在同一家族的几个成员中，引起了一些病例可能具有遗传背景的假设。2014年，Witkowski等人发现，在约95%的患者中，胚系和体细胞SMARCA4突变与SCCOHT有因果关系，导致了遗传咨询的改善。建议高危亲属进行基因检测，因为此类变异以常染色体显性方式遗传。由于缺乏经证实的有效性以及潜在风险（包括虚假的安全感、筛查的假阳性风险和排除有效的降低风险的手术的可能性），对高危家庭成员的监测仍存在争议。

本研究旨在概述 SCCOHT 的发病率、治疗、遗传特征、临床表现和生存结局，可作为建立前瞻性（国际）数据库的起点，最终导致治疗推荐。

研究结果

检索和选择

在Embase、Medline、Web of Science和Cochrane数据库中进行系统检索，查看卵巢恶性肿瘤，特别是SCCOHT相关研究。最初的数据库检索识别了814篇文章。剔除了重复文章和1990年以前发表的文章，然后根据标题、摘要和全文进行剔除后，本系统综述纳入了67篇研究。基于PRISMA方案的研究选择过程如图1所示。

图1

患者特征

共描述了 306 例患者。纳入患者的特征见表1。中位年龄为 25 岁（范围 1-60 岁）。

表1

临床表现各不相同，从盆腔肿块相关症状到恶心、疲劳、体重减轻和便秘等一般症状。大多数患者出现不止一种症状。腹痛是最常被提及的症状（n = 172，40%），其次是腹部肿胀（n = 87，20%）。另外40%包括一般和其他症状。约 50% 的病例报告了高钙血症。FIGO分期为：I期140例（45.7%），II期19例（6.2%），III期123例（40.1%），IV期23例（7.5%），分期未知1例。

54 例有上皮标志物CA-125信息，43 例患者（80%）CA-125升高。一些研究检测了 β-HCG、AFP 和抑制素 B。在这些研究中，这些标志物在正常范围内，正如对SCCOHT预期的一样。在所有患者中，诊断都是通过病理学确定的。自 2014 年发现潜在的SMARCA4突变以来，24 例肿瘤报告了SMARCA4缺失。我们无法确定其他患者是否进行了突变检测。

治疗

手术

纳入的患者中有303例接受了手术或手术联合其他治疗方式（表2）。不同研究中的手术存在异质性。最常见的手术是单侧输卵管卵巢切除术（USO）和经腹全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术（TAHBSO）。在已知手术类型的患者中，119 例进行了 USO，65 例进行了 TAHBSO。28例患者复发或初始诊断性手术后，进行了USO作为第一阶段手术，随后进行了全子宫切除术和对侧输卵管卵巢切除术。手术类型与FIGO分期之间没有显著相关性。

表2

3例患者未接受手术，56例患者接受了一次手术。许多患者接受了多次手术：28例患者行2次手术，4例行3次手术，1例行4次手术。对于214例患者，手术次数不清楚。

化疗和HDC+ASCT

一线和二线化疗方案非常多样化，但都以铂类药物（顺铂或卡铂）为基础，其中 PAVEP（顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷）和 VPCBBAE（长春碱、顺铂、环磷酰胺、博来霉素、多柔比星和依托泊苷）是最常用的治疗方案。46 例患者先进行标准化疗后进行了 HDC ASCT。三线治疗涉及多种较新的药物，包括替莫唑胺、奈达铂和贝伐珠单抗。报告的治疗引起的毒性包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、贫血、败血症、粘膜炎、恶心、呕吐、疲劳、腹泻、脱水、肾功能衰竭和耳毒性（表3）。

表3

放疗

至少有 45 例患者接受了放疗，均与其他治疗方式相结合。尽管先前的研究建议对诊断时处于晚期的患者进行放疗，但未发现放疗与 FIGO 分期之间的相关性。照射区域包括全腹、骨盆、主动脉旁和盆腔淋巴结、全脑和腹膜后区域。表2包含有关治疗方式的详细信息。

结局

仅报告了 88 例（29%）患者的随访和结局，中位随访时间为 12.5 个月（范围 1-168 个月）。由于FIGO II、III和IV期的患者数量较少，本研究中将这些分期合并为一组。以FIGO I作为参考类别，Cox模型的估计风险比为2.530（95%CI：1.377；4.651）。FIGO I被归类为早期，FIGO II-IV被归类为晚期。37 例肿瘤为 FIGO I 期，12 例为 II 期，27 例为 III 期，12 例为 IV 期。51例患者死于疾病（DOD）（60%）。FIGO I期患者的5年OS率为51%（95%CI：35-75），FIGO II、III和IV期患者为24%（95%CI：14-40）（图2）。

图2

36.4%（32/88）的患者出现复发，主要累及骨盆和腹部。在报告的患者中，SCCOHT 的转移模式涉及肺、肝、胰腺、膀胱、纵隔、骨骼、脾脏、小脑、阴道和乳房。

潜在靶向疗法

14篇文章提供了靶向治疗的建议。大多数文章讨论了有希望的结果（主要来自临床前研究）。Tischkowitz等人的文章对这些结果进行了全面描述，认为免疫疗法似乎是治疗的最佳首选。添加 CDK-4/6 抑制剂和表观遗传疗法也有一些有益结局。表 4 列出了潜在的靶向疗法，如 EZH2 抑制剂、PD-1 抑制剂和 CDK-4/6 抑制剂。

表4

 讨 论 

SCCOHT是一种罕见的侵袭性卵巢恶性肿瘤，主要发生于青少年和年轻女性（范围0-55岁，中位年龄24岁）。尽管已经提出了多种治疗方法，但国际上尚未就药物治疗和监测达成共识。不幸的是，这些患者的预后较差，尤其是晚期疾病患者。本系统综述旨在概述SCCOHT的发病率、治疗、遗传特征、临床表现和生存期。

本系统综述回顾了1990年后的文献，识别了306例SCCOHT患者，描述了这些患者的临床表现、遗传特征、治疗和结局。不幸的是，数据质量较差，随访时间较短，没有高质量的患者和治疗数据研究。因此，本系统综述主要基于个案报道和病例系列。这强调了需要前瞻性收集 SCCOHT 年轻女性的诊断、治疗和结局参数。进行协调和国际合作是必要的，以便能够开发国际治疗指南，提高SCCOHT年轻女性患者的生存机会。

SCCOHT患者的中位年龄与既往发现一致。临床表现是非特异性的，与更常见的卵巢恶性肿瘤或其他更常见的腹痛和腹胀原因相似。140 例患者被诊断为 FIGO I 期（45.7%）。其他患者被诊断为晚期疾病，与既往数据相当。然而，我们意识到，文章中并不总是充分报道分期。

卵巢肿瘤（包括SCCOHT）的早期诊断对于最佳治疗结果至关重要。肿瘤标志物（如 CA-125）可作为有用的工具，有助于区分良性和恶性卵巢肿块。CA-125 水平低于 35 U/mL 被视为正常水平。CA-125 水平升高与浆液性而不是粘液性肿瘤的相关性更强。现在普遍认为，肿瘤标志物 CA-125 是 CA-125 阳性卵巢癌的预测和预后因素。血清CA-125水平是卵巢癌总生存期和无进展生存期的重要预后因素。血清 CA-125 水平与卵巢癌生存呈负相关。这意味着水平下降通常提示对癌症治疗有积极反应，而水平升高则提示肿瘤复发和生存状况差。关于 CA-125 在 SCCOHT 患者中的预后价值知之甚少。在本系统综述中，只有 54/306 例患者描述了 CA-125 结果。在这 54 例患者中，43 例（80%）CA-125 升高。

在 SCCOHT 患者中，SMARCA4 基因突变检测对于精确诊断至关重要。SCCOHT特异性血液生物标志物的开发无疑将有助于早期诊断、治疗监控和监测。

本综述显示了治疗方法的多样性。手术随后辅助化疗是最常用的治疗方法。放疗、HDC + ASCT 或这些疗法的联合的额外价值尚不清楚。最佳手术方法尚不明确，但由于大多数病例存在单侧疾病，Young等人建议，对于年轻患者，保留生育能力的治疗（USO）可能更可取。其他研究也表明，在早期阶段可能存在保留生育能力的手术的空间。此外，Pressey等人推荐了有限的诊断程序随后强化化疗方案和二次手术。大多数SCCOHT女性患者是育龄女性，因此，保留生育能力的手术似乎是一个有吸引力的选择。然而，鉴于该肿瘤预后较差且病例数量较少，目前尚无这方面的推荐。

本综述显示，所有化疗方案均以铂类（顺铂或卡铂）为基础。一种常用的方案是VPCBAE作为晚期SCCOHT的一线治疗方案。需要注意的是，与博来霉素、依托泊苷和顺铂（BEP）相比，VPCBAE方案与严重毒性相关。Blanc-Durand等人证实了PAVEP方案联合最佳肿瘤细胞减灭术的有效性，89%的患者实现完全缓解，尤其是80%的残留病灶患者。此外，在化疗方案中加入紫杉烷类药物可能具有价值。

应牢记HDC ASCT对SCCOHT的潜在益处。在Blanc-Durand等人的研究中，接受HDC ASCT治疗的患者表现出有希望的生存率，即使是晚期疾病患者也是如此。然而，HDC ASCT也与严重并发症和治疗相关死亡相关，因此应仅限于具有HDC ASCT专长的医疗中心。

应用了放疗的研究未提供明确证据表明在SCCOHT患者治疗中的作用。然而，区分放疗和化疗的作用及其对生存的不同影响是不可能的。因此，放疗的使用以及是否应该对单独骨盆，骨盆和主动脉旁区域或整个腹部进行放疗仍不清楚。

几种有前途的新疗法正处于不同的开发阶段。2014年发现SMARCA4缺失是SCCOHT肿瘤发生的主要驱动因素，为靶向SWI/SNF复合物变异的疗法开发开辟了道路。迫切需要为SCCOHT患者制定新的（国际）治疗指南，包括靶向治疗。仅靠常规化疗很可能无法治疗这种侵袭性卵巢癌。在不远的将来，免疫疗法，最有可能与常规化疗联合使用，可能是一线治疗的最佳选择。

我们的结果表明，生存与诊断时的FIGO分期相关。然而，我们只能计算88/306例患者的生存率。在另一个病例系列中，报告了队列中其余 218 例患者的整体生存率。由于生存与诊断时的 FIGO 分期密切相关，在早期诊断 SCCOHT 至关重要。提高对SCCOHT的意识和了解可能有助于这种罕见侵袭性疾病的早期诊断。

本系统综述纳入的一些研究没有描述相关信息，如完整的病理报告、治疗细节和遗传信息。因此，不能排除可能的肿瘤错误分类。此外，2014 年之前SMARCA4突变状态未知导致报告 SCCOHT 大细胞亚型的研究可能被错误排除。SCCOHT的罕见性也可能导致误诊，造成报告的病例较少。此外，结果主要来自各个中心的个案报道。一些患者在妇科癌症治疗中心接受治疗，另一些患者则在其他中心接受治疗，这可能导致完整手术分期的差异，导致结局更好或更差以及选择或发表偏倚。由于大多数研究是个案报道，存在很大的异质性，因此本综述不可能进行定量meta分析。

尽管存在这些局限性，但我们认为本系统综述的结果提供了患者和治疗特征的相关总结，显示了所采用的诊断方式的异质性以及这组患者治疗方法的广泛差异。本综述还强调了意识到具有卵巢肿块的年轻女性可能患这种罕见疾病的重要性。在这种类型的癌症中发现SMARCA4缺失有助于识别SCCOHT患者，并可能带来新的靶向药物治疗选择。此外，类器官技术可能有助于开发新的靶向疗法。由于SCCOHT是一种罕见的侵袭性癌症，在三级医院集中治疗将对这些患者有益。

 总 结 

SCCOHT是一种罕见的侵袭性卵巢癌，预后不良，缺乏关于该癌症适当治疗的信息。SMARCA4基因突变检测对于精确诊断至关重要，并可能导致新的治疗选择。有必要进行协调和国际合作，获得有关诊断检查、治疗和结局的高质量数据，以开发国际治疗指南，提高SCCOHT年轻女性患者的生存机会。由于仅靠常规化疗可能不足以治疗这种侵袭性极强的卵巢癌，应进一步探索不同的治疗靶点和全身治疗（PD-1、CDK 4-6抑制剂）。

参考文献：

Wens, F.S.P.L.; Hulsker, C.C.C.; Fiocco, M.; Zsiros, J.; Smetsers, S.E.; de Krijger, R.R.; van der Steeg, A.F.W.; Zweemer, R.P.; Baas, I.O.; Roes, E.M.; et al. Small Cell Carcinoma of the Ovary, Hypercalcemic Type (SCCOHT): Patient Characteristics, Treatment, and Outcome—A Systematic Review. Cancers 2023, 15, 3794. https:// doi.org/10.3390/cancers15153794

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