2024ASCO GU丨TCR-T最新研究，疾病控制率100%

TCR-T的全称是“T细胞受体工程化T细胞疗法”，主要通过基因编辑的技术，将特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）基因导入患者自身的T细胞内，使其表达外源性TCR，从而具有特异性杀伤肿瘤细胞的活性。

ASCO GU 2024

近日，在美国旧金山举行的2024年ASCO GU（美国临床肿瘤学会泌尿生殖系肿瘤分会）年会已经圆满落下帷幕，本次大会也更新了关于TCR-T的最新研究，让我们紧跟国际学术前沿，实时了解最新的细胞治疗技术！

TCR-T治疗转移性肾癌，29%的患者病情稳定至少8周

壁报435：Final results of a phase I trial of HERV-E TCR transduced T cells for the treatment of HLA-A*11 patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC).

研究背景：人类内源性逆转录病毒E型（HERV-E）在ccRCC（转移性透明细胞肾细胞癌）中特异性表达，为T细胞治疗提供了一个安全的靶点。该研究应用靶向HERV-E T细胞治疗mccRCC。

研究方法：这项首次人体研究评估了递增剂量的HERV-E T细胞的安全性和有效性以及制造/临床终点相关分析。HLA-A*11+mccRCC患者接受调节方案，输注HERV-E T细胞和细胞因子IL-2（临床试验号：NCT03354390）。

研究结果：185例患者中有19例表达HLA-A*11。17名HLA-A*11+患者参加了这项研究：DL1-3队列中，各有3名患者，DL4队列中有6名患者，同时，2名患者由于疾病进展未接受HERV-E-T细胞治疗。患者中位年龄为57岁，86%的患者既往接受了≥3线的系统性治疗。

选定血清细胞因子的动态

其中，7名患者完成了计划的14剂细胞因子IL-2治疗，所有患者均接受了至少8剂细胞因子IL-2治疗。结果显示，最佳反应是7%的患者部分缓解，29%的患者病情稳定至少8周。5例原发病例和9例转移病例中检测到HERV-E mRNA的表达。给药后，血液循环中可测到HERV-E-T细胞，在第7天，各组患者的外周血单核室浓度达到峰值（DL1: 0.3%，DL2: 1.2%，DL3: 0.5%，DL4: 12.3%）。中位HERV-E T细胞VCN与第4天、第7天时HERV-E T细胞峰值浓度无相关性。

研究结论：该试验证明了HERV-T细胞可以诱导肿瘤消退，而不会引起脱靶毒性的证据。注入的HERV-E - T细胞在体内可瞬时检测到，并诱导效应细胞因子的产生。这一初步结果支持HERV-E定向疗法的进一步发展，这些疗法的重点是提高TCR工程T细胞的体内持久性，并靶向在更常见的HLA等位基因上表达的HERV-E抗原。

1期试验疾病控制率100%，TCR-T治疗转移性或晚期尿路上皮癌正在进行中

ADP-A2M4CD8是新一代TCR-T疗法，又称特异性肽增强亲和力受体（SPEAR）T细胞疗法。

摘要TPS708：New phase 1 SURPASS trial cohort: Early-line ADP-A2M4CD8 T-cell receptor T-cell therapy plus pembrolizumab in urothelial carcinoma.

研究背景：ADP-A2M4CD8 T细胞受体(TCR) T细胞治疗包括对自身CD4+和CD8+ T细胞进行基因修饰，靶向黑色素瘤相关抗原A4(MAGE-A4)，用于符合人类白细胞抗原A*02条件的晚期癌症患者。

基因修饰的T细胞

在正在进行的1期临床试验（NCT04044859）中，ADP-A2M4CD8单药治疗在多种肿瘤类型中显示出可接受的获益风险比和临床反应。截至2022年11月23日，在接受治疗的7例晚期尿路上皮癌(UC)患者中，出现了令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象，最佳总缓解为1例完全缓解，3例部分缓解，3例病情稳定，总缓解率为57.1%，疾病控制率为100%(壁报517，ASCO-GU 2023)。此外，抑制免疫抑制途径可能增强抗肿瘤活性。

因此，一个由早期ADPA2M4CD8 TCR T细胞治疗联合派姆单抗治疗UC患者组成的新的SURPASS研究已经开始。

下一代TCR-T细胞疗法，通过表达CD8a共受体来提高药效

研究方法：将纳入15例不可切除的局部晚期或转移性UC患者，这些患者已接受一线顺铂标准治疗(SOC)化疗，目前正在接受二线SOC派姆单抗或接受阿维单抗维持治疗，未接受二线治疗。

主要入选标准：表达MAGE-A4的肿瘤细胞占肿瘤细胞的0.30%（免疫组化结果为≥2）；HLA-A*02:01、02:02、02:03或02:06等位基因阳性;根据RECIST v1.1在淋巴细胞清除之前可测量的疾病；ECOG性能状态为0或1。T细胞通过白细胞分离收集，用慢病毒载体转导，慢病毒载体表达mage-a4特异性TCR和额外的CD8a共受体，旨在增加CD4+ T细胞的功能，并在体外扩增。

患者接受淋巴消耗化疗，包括环磷酰胺600mg/m^2/天，持续3天，氟达拉滨30 mg/m^2/天，持续4天，随后输注ADP-A2M4CD8（1x10^9至10x10^9转导的T细胞）和随后的派姆单抗400mg（每6周给药，持续2年，直到不可接受的毒性或疾病进展）。主要终点和次要终点分别包括研究者评估的不良事件（AE）、严重AE、特殊关注AE和根据RECIST v1.1的总缓解率。

多癌种的1期SURPASS临床数据已公布，总缓解率为35%

来源：Biospace

其实，在2023年的ESMO大会上，已经公布了ADP-A2M4CD8的1期SURPASS临床试验（NCT04044859）的临床和转化数据，入组癌种包括卵巢癌、尿路上皮癌和头颈癌。治疗方案：患者遵循氟达拉滨（30mg/m^2/天，持续4天）和环磷酰胺（600mg/m^2/天，持续3天）的淋巴细胞去除方案后，将接受1至100亿ADP-A2M4CD8工程T细胞的剂量。

各种实体瘤类型的显著反应

结果显示，截至数据截止日，有46例可评估患者接受了ADP-A2M4CD8单药治疗，10例患者接受了ADP-A2M4CD8 联合纳武利尤单抗治疗。

在单药治疗组中，46例可评估患者中有16例出现临床缓解，总缓解率为 35%，中位缓解持续时间（DOR）约为5个月。

小结

与CAR（嵌合抗原受体）相比，TCR能识别更多的靶抗原和肿瘤类型，同时实体瘤细胞缺乏细胞表面生物特异性标志物，因此TCR-T比CAR-T更适宜于实体瘤的治疗。但是，TCR-T治疗受到MHC（主要组织相容性复合体）分类的限制，只能用于治疗具有相同MHC表达的患者，同样存在局限性，科学家正往新方向开发更有效、更安全的TCR-T治疗。

如今，利用靶向方式修饰T细胞的TCR-T疗法，已经在一系列疾病显示出显著功效，包括肾癌、尿路上皮癌、头颈部肿瘤和卵巢癌等已产生实质性反应。

随着各大研究数据的出炉，我们相信，TCR-T技术等细胞治疗技术的进步将带动实体瘤治疗的进步，为更多患者提供一个新型、有效的治疗策略。

参考资料：

[1]https://conferences.asco.org/gu/abstracts-posters

[2]https://www.biospace.com/article/releases/next-generation-tcr-t-cell-therapy-adp-a2m4cd8-demonstrates-strong-efficacy-in-a-broad-range-of-solid-tumors-adaptimmune-presents-data-update-from-its-surpass-trial-at-esmo/

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