基因沉默+致病蛋白降解：“一步法”开启眼病治疗新征程

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭主任团队和上海交通大学张川教授团队强强合作，探索将基因沉默技术与蛋白质降解技术相结合，开发了新一代的基因沉默+致病蛋白降解一步法（简称LYTAC Plus）的新技术平台。

LYTAC Plus利用核酸分子作为介导物，能够精确地识别并靶向性地降低疾病驱动蛋白，成功地实现同时下调多个致病蛋白。该研究的相关内容以“一种基于核酸的LYTAC Plus平台双靶点下调疾病蛋白表达(A Nucleic Acid-Based LYTAC Plus Platform to Simultaneously Mediate Disease-Driven Protein Downregulation)”为题于2024年1月22日在国际知名学术期刊《先进科学》（Advanced Science，中科院Top一区，影响因子17.69）上发表。

研究背景

第一代基因治疗技术属于典型的单基因替换，目前发展的第三代基因治疗技术的核心是开启基因治疗全部潜力，比如融合了其他生物技术将一种新的药物靶点引入患者体内，使得调节治疗强度成为可能。

近些年，日益兴起的蛋白质降解技术成为新组合的候选之一，该技术通过促使异常蛋白质的胞内降解来治疗疾病。LYTACs（Lysosome Targeting Chimeras）利用小分子连接靶向蛋白质和泛素连接酶，将异常蛋白质标记为废弃物并被细胞内的降解系统降解。尽管LYTACs已经取得了一定的成功，但由于多种因素驱动的疾病往往涉及多个分子靶点，单一的蛋白质降解技术可能无法满足治疗的需求。因此，在新一代的基因治疗技术的基础上，如何同时干预多个靶点成为亟待解决的关键难题。

研究内容

作为基因治疗的一种重要策略，基因沉默是指将目的基因导入患者体内使之抑制目的基因的表达，以达到治疗疾病的目的。在本研究中，研究团队构建了一种由核酸组装的LYTAC Plus水凝胶，可以方便地将基因沉默基序整合到LYTAC结构中，在模型动物的验证研究中， LYTAC Plus在体外和体内都能有效降解异常新生血管相关的蛋白质VEGFR-2，并同时靶向抑制新生血管相关的基因表达angiopoietin 2（ANG-2），与单功能LYTAC凝胶相比，显示出更高的抗血管生成和治疗效果。

新技术平台LYTAC Plus原理图：

蛋白降解+基因沉默

与雷珠单抗和单功能LYTAC凝胶相比，

LYTAC Plus显示出更高的抗血管生成治疗效果

围绕难治性角膜病生物治疗的关键临床问题，我院洪佳旭主任医师团队不断深入原创性基因治疗技术的开发与优化，在基础研究、临床试验等方面不断前行，继感染性角膜病基因治疗之后又开辟了新的研究领域。

作为一个通用平台，LYTAC Plus结构可以同时靶向异常蛋白质并沉默相关基因，此外，LYTAC Plus平台还具有灵活性，可以根据不同治疗靶点进行个性化设计，使其成为灵活而强大的疾病治疗工具，为精准医疗和个体化治疗提供了新的思路和方法。

供稿、供图丨眼科 周旭娇

编辑丨党委宣传部 曹显烨  

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