铂耐药卵巢癌治疗新进展和推荐分子检测：结合案例分析

 案 例 

一名 59 岁女性因复发性高级别浆液性卵巢癌前来就诊。初诊时，接受了最佳肿瘤细胞减灭术，被诊断为 IIIC 期、BRCA 野生型、同源重组缺陷（HRD）检测阳性疾病。完成了6个周期的卡铂和紫杉醇辅助化疗，癌症抗原（CA）-125 恢复正常，随后接受了奥拉帕利维持治疗。在最后一次卡铂和紫杉醇治疗 5 个月后，报告新的腹胀。CA-125为353。计算机断层扫描成像显示多个新的腹膜结节、浆膜种植和腹水，提示疾病进展。

诊断和管理挑战

85% 的上皮性卵巢癌患者在初诊和铂类化疗后会出现复发和最终的治疗耐药性。无铂间期（PFI）定义为从最后一次铂治疗到检测到复发的时间。PFI <6 个月被用于识别铂类治疗再挑战缓解率 <20% 的患者。PFI <6 个月的患者被认为是铂耐药卵巢癌（PROC）。鉴于铂类药物在这些癌症中的疗效有限，通常考虑使用非铂类药物进行治疗。

贝伐珠单抗和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂等维持疗法的引入增加了铂耐药解释的复杂性。例如，几项回顾性研究，包括对 SOLO2 和 PAOLA1 试验的回顾性分析显示，既往接受 PARP 抑制剂治疗可能会改变 PFI 的临床相关性。此外，名义上的 PROC 患者可能仍对铂类治疗有反应。因此，铂敏感性不是二元的，而是一个范围，妇科肿瘤协作组（GCIG）在第五次和第六次卵巢癌共识会议上放弃了严格的铂耐药定义，推荐考虑铂是否仍为一种治疗选择。同样，尽管国家综合癌症网络（NCCN）卵巢癌指南保留了铂敏感和铂耐药之间的划分，但注明，铂敏感的定义并不精确，应基于临床判断灵活选择治疗方案。

相关文献

初步研究

PROC 的主要治疗方法是序贯使用具有单药治疗活性的细胞毒性药物，包括聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）、吉西他滨、紫杉醇和拓扑替康。总体而言，最近的 PROC 试验报告的缓解率为 10%-15%，中位无进展生存期（PFS）约为 3.5 个月（表 1）。

表1

贝伐珠单抗在PROC中的应用

AURELIA（贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）用于铂耐药上皮性卵巢癌）研究探索了将贝伐珠单抗加入复发性PROC非铂类化疗的价值，标志着PROC治疗的重大进展。在这项 III 期研究中，361 例患者接受了研究者选择的化疗（紫杉醇 80 mg/m2 每周一次，PLD 40 mg/m2 每 4 周一次，或拓扑替康 4 mg/m2 每周一次）或研究者选择的化疗+贝伐珠单抗。主要终点是 PFS，次要终点是客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。符合条件的患者患有 PROC 并且既往接受过不超过两种抗癌治疗。该研究达到了主要终点——PFS改善，化疗+贝伐珠单抗组为6.7个月，显著长于化疗组的3.4个月（HR，0.48 [95%CI，0.38-0.60]），ORR为27.3% vs 11.8%（P = 0.001）。未观察到OS显著改善。

AURELIA确立了将贝伐珠单抗加入化疗作为PROC的标准治疗。根据先前的研究，接受化疗+贝伐珠单抗的患者出现了预期的毒性，包括2%的胃肠道穿孔风险。值得注意的是，每个化疗队列的典型毒性特征，包括紫杉醇的神经病变和PLD的手足综合征，随着贝伐珠单抗的加入而加剧。然而，接受贝伐珠单抗+化疗的患者接受治疗时间更长，并且在 8 周时患者报告的胃肠道症状结局指标改善了 15% 或更多，提示在选择何时将贝伐珠单抗与治疗相结合时采用患者特异性方法。

OVAL：Ofra-vec+每周一次紫杉醇随机试验

除了在化疗中加入贝伐珠单抗之外，PROC的治疗进展一直是一个挑战。OVAL 研究是一项国际随机 III 期试验，比较了 ofranergene obadenovec（Ofra-vec）vs安慰剂联合每周一次紫杉醇治疗 PROC。在这项试验中，409 例 PROC 患者按 1：1 的比例随机分配接受每周一次紫杉醇联合安慰剂或 Ofra-vec（一种基于非复制性腺病毒的疗法，可促进破坏血管生长和肿瘤免疫浸润）每 8 周一次。尽管先前的I/II期研究显示了有希望的疗效，OVAL在首次非盲分析中未能达到主要终点OS和PFS后提前关闭。Ofra-vec联合紫杉醇组的PFS为5.29个月，对照组为5.36个月（HR，1.03 [95% CI，0.83，1.29]）。Ofra-vec联合紫杉醇组的OS为13.13个月，对照组为13.14个月（HR，0.97 [95% CI，0.75，1.27]）。

该试验的一个独特之处是根据 GCIG 共识标准在研究中纳入了对CA-125 反应的计划非盲中期无效分析。该分析终点的纳入是基于初始 I/II 期研究中 Ofra-vec + 每周一次紫杉醇较好的58% 的 CA-125 缓解率。OVAL 中期无效分析在前60例可评估患者中进行，显示53%的患者获得CA-125缓解，其中15%的患者获得CA-125完全缓解。仅数据安全监测委员会可获得非盲结果，其建议研究继续进行；值得注意的是，预先设定的继续标准是与单独紫杉醇相比，Ofra-vec+每周一次紫杉醇的CA-125缓解率的绝对百分比优势为10%或更高。尽管如此，研究结束时的探索性分析表明，PFS 或 OS 与 CA-125 反应无关。尽管令人失望，但OVAL研究结果提供了有价值的证据，表明CA-125不是可靠的试验水平的生存结局替代物。

正在进行的研究和疗法

除了OVAL研究之外，还有多项正在进行的临床试验旨在改善PROC患者的治疗选择（表2）。然而，最近，GAS6/AXL诱饵蛋白batiraxcept随机III期AXLerate-OC试验（NCT04729608）报告了batiraxcept或安慰剂联合每周一次紫杉醇治疗PROC的阴性结果。值得注意的是，在AXLerate-OC研究中，单独每周一次紫杉醇的PFS为5.5个月，与OVAL中的相似，长于过去被认为是 PROC 单药治疗 PFS 基准的 3.5 个月。有趣的是，观察到每周一次紫杉醇的活性优于许多已完成的临床试验的其他单药方案，缓解率约为 30%，PFS 为 5.5 个月，无论既往接受过几线治疗。因此，OVAL和AXLerate-OC的结果重新设定了PROC每周一次紫杉醇标准治疗的预期基准，应在该领域的临床试验开发中予以考虑。

表2

新型药物用于PROC

抗体-药物偶联物

抗体-药物偶联物（ADC）是肿瘤药物开发中一个快速发展的领域，这些药物用于 PROC 受到大量关注。PROC 中感兴趣的 ADC 靶点包括叶酸受体 α（FRα）、NaPi2b、滋养层细胞表面抗原 2、间皮素和人表皮生长因子受体 2（HER2）。2022年11月，mirvetuximab soravtansine（MIRV）成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准用于治疗卵巢癌的ADC。

MIRV 由靶向 FRα 的抗体与细胞毒性美登素效应分子 DM4（一种靶向微管蛋白的抗有丝分裂剂）偶联而成。在 II 期 SORAYA 研究中，105 例 FRα 高表达 PROC（定义为免疫组织化学 [IHC] 显示 75% 的活肿瘤细胞表现出至少 2+ 膜染色强度）患者接受了MIRV治疗，静脉注射，6 mg/kg（校正体重），每 3 周一次。MIRV表现出显著的临床活性，ORR为32.4%（95%CI，23.6-42.2；P < 0.0001），中位缓解持续时间（DOR）为 6.9 个月。验证性 III 期试验 MIRASOL 纳入了 453 例既往最多接受过三线治疗的 FRα 高表达 PROC 患者，随机分配接受 MIRV 或研究者选择的化疗（紫杉醇、PLD 或拓扑替康）。该研究的主要终点是PFS，次要终点为ORR、OS和PRO。令人兴奋的是，MIRASOL报告MIRV组的PFS为5.62个月，化疗组为3.98个月（HR，0.65 [95% CI 0.52，0.81]），并且首次报告了PROC试验中OS的改善，MIRV组的OS为16.46个月，化疗组为12.75个月（HR，0.67 [95% CI，0.50 至 0.88]）。两项研究均报告了低级别眼部毒性，其中视力模糊和角膜病变是最常见的症状；96% 的病例在剂量中断或减少后消退。

其他用于PROC的ADC仍在积极开发中。靶向HER2的ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）已获批用于乳腺癌、胃癌和肺癌，并已在多种实体瘤类型中显示出疗效。II 期DESTINY-PanTumor02 试验纳入了多种 HER2表达晚期实体瘤（包括卵巢癌）接受 T-DXd 治疗，最新结果显示，在 40 例卵巢癌患者中，ORR 为 57.5%，DOR 为 11.3 个月。这些结果很令人感兴趣。然而，T-DXd 在卵巢癌领域的进展需要进一步了解卵巢癌的 HER2 表达和生物学。最近公布了接受靶向 FRα 的 ADC luveltamab tazevibulin 治疗的卵巢癌扩展队列的结果，在 32 例 FRα TPS ≥ 25% 的卵巢癌患者中，ORR为 37.5%，中位DOR为 5.5 个月。随着更多数据的出现，这些ADC或其他ADC可能会成为PROC的治疗选择，这是一个令人兴奋和探索活跃的领域。

靶向DNA损伤反应和细胞周期的药物

DNA 损伤反应（DDR）这一靶标受到越来越多的关注，PROC 中正在探索的药物包括靶向 DDR 和细胞周期的药物，如 WEE1 激酶抑制剂、ATR 抑制剂和 CDK2 抑制剂。在早期试验中，调节 G2/M 细胞周期检查点的 WEE1 抑制剂作为单一疗法用于 CCNE1 扩增的卵巢癌以及用于细胞周期蛋白 E 高表达 PROC 显示出活性。一项 II 期研究报告 WEE1 抑制剂 adavosertib 在 PARP 抑制剂经治卵巢癌患者中具有显著活性，单药治疗的ORR为23%，与奥拉帕利联用时为29%。WEE1抑制剂（如adavosertib或azenosertib）联合化疗治疗PROC也报告了显著的临床疗效，一项II期研究显示，在PROC中，adavosertib联合吉西他滨相比单用吉西他滨，PFS和OS改善。类似地，一项研究表明，ATR抑制剂berzosertib联合吉西他滨的PFS优于单用吉西他滨。

免疫调控方法

早期研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞的存在是上皮性卵巢癌（EOC）的预后因素，免疫疗法或可有效治疗该疾病。然而，随后的研究发现，EOC的肿瘤微环境具有深刻的免疫抑制性，到目前为止，关于PROC免疫疗法试验，无论是作为单一疗法（如NINJA）还是与化疗联合使用（如JAVELIN 200 Ovarian），都未能显示出免疫治疗的益处。尽管这些初始免疫疗法治疗PROC并不成功，几项正在进行或已经结束的I/II期（NCT01685255、NCT04042116）和III期试验（见表2）探索了调控浸润肿瘤的免疫细胞组成的新策略。这些免疫调控策略是否能够改善目前的PROC疗法还有待观察。

建议的管理方法

尽管 PROC 的新治疗方式和方法正在积极探索中，但序贯使用非卡铂化疗仍然是 PROC 的标准治疗。考虑到现有疗法的低缓解率，PROC 的有效治疗仍然是一个紧迫的未满足需求，最近 MIRV 用于 FRα 高表达 PROC 是近 10 年来 FDA 在该领域的首次批准。包括 NCCN、ESMO和 GCIG 在内的共识指南鼓励在 PROC 管理的所有阶段参与临床试验。

考虑 PROC 患者的治疗时，应根据每位患者的个体症状和已有合并症，决定采用哪种治疗方法和选择治疗药物。随着生物标志物指导的疗法的可及性越来越高，共识指南提倡考虑肿瘤分子检测，包括但不限于 BRCA1/2、HRD 状态、微卫星稳定性状态、错配修复缺陷、肿瘤突变负荷（TMB）和 FRα 检测。我们对 PROC 患者常规进行肿瘤体细胞测序和 FRα IHC 来指导治疗决策。在适用的情况下，可进行额外的分子检测和IHC（如HER2检测）来指导试验资格。

MIRASOL 试验结果显示，MIRV 的 PFS 和 OS 优于其他标准化疗，强调了了解所有 PROC 患者 FRα 状态的重要性。对于FRα高表达肿瘤患者，鉴于MIRASOL结果，应强烈考虑MIRV治疗。FDA 批准 MIRV 用于既往接受过少于三线治疗的上皮性卵巢癌患者。数据表明，大约 35%-40% 的卵巢癌 FRα 高表达，并且 FRα 表达水平不会随着治疗线数的增加而显著变化。该方案眼毒性的减轻需要每隔一个周期进行一次眼科或验光检查，并严格每天滴眼液。除 MIRV 外，根据 NCCN 指南，可以考虑其他几种疗法用于 PROC，包括首选疗法，如每周一次紫杉醇、PLD 或拓扑替康（每种药物联合或不联合贝伐珠单抗）或吉西他滨单药治疗。对副作用（包括脱发或神经病变恶化）、治疗计划和患者偏好的考虑可能会影响这些治疗方案的选择和顺序。此外，鉴于标准治疗药物在PROC中的总体活性有限，我们提倡在决策时刻重新评估参与临床试验的机会。

我们患者肿瘤体细胞检测显示 TP53 R223C 突变，以及 CDKN2B 和 CDKN2A 缺失。TMB 为 8 mut/Mb，微卫星稳定。IHC 显示 78% 的细胞 FRα 高表达，HER2 表达 1+。

鉴于PFI仅为5个月，我们选择推迟铂类治疗，考虑单药非铂类方案。鉴于肿瘤 FRα 高表达状态，在对可及治疗方案进行彻底讨论后，患者决定开始 MIRV 治疗。患者报告，在第一个治疗周期后，腹胀明显改善。7个周期后的影像学检查（图1）显示腹水接近消退，腹膜疾病改善，CA-125降至14。治疗期间，报告了轻微的神经病变，严格遵守推荐的眼部护理方案，未出现眼部症状。患者继续接受 MIRV 治疗，PROC 控制良好，功能状态良好。

图1

参考文献：

St Laurent J, Liu JF. Treatment Approaches for Platinum-Resistant Ovarian Cancer. J Clin Oncol. 2024 Jan 10;42(2):127-133. doi: 10.1200/JCO.23.01771. Epub 2023 Nov 1. PMID: 37910841.