伊立替康脂质体治疗晚期胰腺癌

　　因胰腺癌起病隐匿、恶性程度高、复发率高、死亡率高，被称为“癌王”。我国年新发胰腺癌12.5万例，死亡12.2万例，为国民健康带来了极大威胁。目前，化疗仍是胰腺癌治疗的基石，自1999年吉西他滨获批的二十余年来，伊立替康脂质体的出现首度打破胰腺癌治疗的沉寂，为患者带来了更好的疗效和安全性。2023ESMO年会上一系列研究的公布再度推进了胰腺癌治疗进展。同时，我国在伊立替康脂质体的研发上也取得了极大进步，恒瑞医药自主研发的HR070803即将上市，以改良的工艺，使药物更适合国人的剂量，继续拓展胰腺癌化疗的优化之路。

　　胰腺癌被称为“癌王”，无论患者的富贵与贫穷，生命在它面前似乎都脆弱而飘零，前苹果首席执行官乔布斯、男高音歌唱家帕瓦罗蒂均因胰腺癌去世。胰腺癌起病隐匿，恶性程度高，60%的患者确诊时即为晚期，复发率高、死亡率高，中位生存期（mOS）仅6个月，即便是早期，5年OS也仅有5%~7%。根据世界卫生组织统计数据显示，2020年全球胰腺癌新发49.7万例，死亡46.6万例；我国新发12.5万例，死亡12.2万例，均约占全球五分之一，为我国人民健康带来极大威胁。

　　胰腺癌常见的化疗方案以含吉西他滨、伊立替康、氟尿嘧啶和铂类的方案为主，2023年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）公布了多项胰腺癌化疗前沿进展，为临床诊疗实践优化带来了参考。今年ESMO年会上的一项来自亚洲的真实世界临床研究对2012—2022年间确诊的局部晚期和转移性胰腺导管癌的不同一线化疗方案予以对比。该研究纳入GEMCAPE方案87例，（m）FOLFIRINOX方案91例，结果显示GEMCAPE较(m)FOLFIRINOX的客观缓解率（ORR）显著降低，为10.3%vs 23.1%；中位无进展生存期（PFS）也显著降低，为4.93个月vs 9.00个月(HR=0.53;P＜0.0001)；mOS无显著差异，为10.2个月vs 11.53个月，可能与后线治疗状况相关。安全性方面，(m)FOLFIRINOX组治疗相关的3级及以上不良反应以及治疗相关停药均高于GEMCAPE方案。由此可见，在真实世界中，本研究初步显示了含伊立替康的(m)FOLFIRINOX方案比含吉西他滨的GEMCAPE方案具有更好的疗效。

　　然而今年ESMO年会上的GENERATE研究中含吉西他滨的AG方案相较于含伊立替康的(m)FOLFIRINOX方案体现了一定优势。该研究为多中心、随机、开放、三臂、II/III期试验，将转移性或复发性胰腺癌按1:1:1随机分组后予以AG方案（n=176）、mFOLFIRINOX方案（n=175）和S-IROX方案（n=176）一线治疗。截至2023年5月，AG vs mFOLFIRINOX vs S-IROX方案（n=176）更新的mOS数据为17.0个月vs 14.0个月vs 13.6个月，mPFS为6.7个月vs 5.8个月vs 6.7个月，ORR为35.4%vs 32.4%vs 42.4%，疾病控制率（DCR）为83.4%vs 72.9%vs 81.8%。安全性方面，AG方案与mFOLFIRINOX方案的3级及以上骨髓抑制发生率相当，均高于S-IROX组；厌食和腹泻AG组均低于另外两组。因mFOLFIRINOX和S-IROX方案未能较AG方案显示优势，故该研究提前终止。

　　III期NAPOLI 3研究评估了含伊立替康脂质体的NALIRIFOX方案对于AG方案一线治疗的晚期胰腺癌的疗效与安全性。基于伊立替康脂质体更稳定、半衰期更长的药代动力学特点，该研究中伊立替康脂质体的用药剂量为50mg/m2。研究共纳入770例患者，NALIRIFOX组383例，GA组387例，中位随访16.1个月显示，NALIRIFOX组vs AG组mOS为11.1个月vs.9.2个月；mPFS分别为7.4个月和5.6个月；ORR为41.8%vs 36.2%；中位持续缓解时间（mDOR）为7.3个月vs 5.6个月。安全性方面，NALIRIFOX组vs AG组的主要3级及以上不良反应包括腹泻（20.3%vs 4.5%）、恶心（11.9%vs 2.6%）、低钾血症（15.1%vs 4.0%）、贫血（10.5%vs 17.4%）和中性粒细胞减少症（14.1%vs 24.5%）。在将FOLFIRINOX方案中的180mg/m2伊立替康更换为50mg/m2伊立替康脂质体后，NALIRIFOX相较AG方案显示出优势，因此正式成为了《NCCN指南》所推荐的一线治疗方案