【认知照护】 阿尔茨海默症病理机制与防治策略

一， 阿尔茨海默症（Alzheimer's disease）

   阿尔茨海默症是一种进行性的神经系统退行性疾病，是一种常见的认知症，通常发生在中老年人群中。阿尔茨海默症是导致老年人失去独立活能力的主要原因之一。主要表现为认知能力的进行性下降和言语和沟通障碍以及行为和情绪变化等症状。

1.1认知功能下降： 阿尔茨海默症患者常经历记忆力减退、思维能力下降、判断力减弱等认知功能的进行性丧失。疾病早期通常表现为记忆障碍，患者可能忘记以前熟悉的事物，无法记住新的信息。

1.2言语和沟通障碍： 阿尔茨海默症患者可能在语言方面遇到困难，包括找不到正确的词汇、语法错误等。沟通能力逐渐下降，患者可能变得越来越难以理解和表达。

空间和定向能力下降： 患者可能遇到空间认知和方向感的问题。他们可能在熟悉的环境中迷路，难以理解方向。

1.3 行为和情绪变化： 阿尔茨海默症患者的行为和情绪可能发生变化，包括焦虑、抑郁、易怒、疑虑等。有时候，他们可能表现出社交隔离的倾向。

1.4 日常生活能力下降： 随着疾病的进展，患者可能逐渐失去独立生活的能力。日常生活中的基本活动，如穿衣、洗澡、进食等，可能变得困难。

1.5 脑内异常结构： 阿尔茨海默症的脑组织中通常存在异常的神经元和淀粉样斑块。淀粉样斑块主要由β-淀粉样蛋白构成，这可能与神经元的损害和细胞死亡有关。

   目前，阿尔茨海默症致病的确切原因尚不完全清楚，但与β淀粉样蛋白和肽蛋白的沉淀相关的蛋白质的异常折叠和神经炎症和神经递质失衡以及遗传等因素被认为与疾病的发生有关(图-1)。阿尔茨海默症的治疗主要是通过药物和支持性疗法来缓解症状，但尚无根治疾病的方法。科学家们正在进行深入的研究，以深入了解阿尔茨海默症的病理机制，并寻求新的治疗方法。

(图-1 阿尔茨海默症致病相关因素)

二， β淀粉样蛋白和Tau蛋白沉淀

   脑海马区β淀粉样蛋白的过量产生沉淀和Tau蛋白的沉淀是阿尔茨海默病的一个主要病理特征(图-2)。这种沉淀的形成涉及多种复杂的因素，主要与蛋白质的正常折叠过程受到干扰使其更容易形成聚集，同时还与细胞内环境和遗传因素有关。

(图-2 β淀粉样蛋白和肽蛋白的沉淀)

2.1蛋白质的错误折叠： β淀粉样蛋白和相关肽蛋白在阿尔茨海默病中可能经历错误的折叠，使其结构发生变化。这种错误的折叠使它们更容易形成聚集和沉淀。脑细胞中蛋白质错误折叠的原因与一般细胞中发生错误折叠的原因相似，但由于脑组织的特殊性质，可能存在一些特定的因素。以下是可能导致脑细胞蛋白质错误折叠的主要原因：

遗传突变： 部分神经系统疾病与特定基因的突变相关。这些基因突变可能使脑细胞中特定蛋白质的序列发生改变，从而影响其正确的折叠。典型的例子包括与阿尔茨海默病和帕金森病相关的一些基因突变。

脑内氧化应激： 脑细胞中可能受到氧化应激的影响，即氧自由基和其他氧化物质产生过多，导致蛋白质的氧化和错误折叠。氧化应激在许多神经系统疾病的发生和发展中起着关键作用。

蛋白质后翻译修饰： 蛋白质在合成后会经历翻译后修饰，如糖基化、磷酸化等。异常的翻译后修饰可能导致脑细胞蛋白质的错误折叠。

异常的蛋白质聚集： 一些蛋白质在错误折叠的情况下可能聚集成包含β-淀粉样蛋白的斑块。这种异常聚集可能是神经系统疾病发展的标志，例如阿尔茨海默病。

细胞内环境的不稳定： 脑细胞的细胞内环境对于蛋白质折叠至关重要。异常的离子浓度、酸碱度、温度等可能导致蛋白质折叠错误。

慢性炎症： 慢性炎症状态在许多神经系统疾病中都被观察到，并且可能导致脑细胞中蛋白质错误折叠。炎症可能引起氧化应激和产生炎症介质，影响蛋白质的结构和功能。

2.2 伴侣蛋白功能失调：

   伴侣蛋白是一种与其他蛋白质相互作用的蛋白质，通常参与蛋白质的折叠、稳定和修复过程。在修复蛋白质变性方面，伴侣蛋白的作用是帮助受损或变性的蛋白质重新获得其正常的三维结构。这种相互作用有助于防止蛋白质聚集和失去功能，维护细胞内蛋白质的稳定性和活性。如果伴侣蛋白的功能受到干扰，它们可能无法有效地修复和防止β淀粉样蛋白的异常聚集，进而促使其沉淀。影响和干扰伴侣蛋白作用的有多个因素。

氧化应激： 高水平的氧化应激可能导致蛋白质的氧化和结构损伤，从而影响伴侣蛋白的正常作用。

炎症因子： 慢性炎症状态中释放的炎症因子可能改变细胞环境，影响蛋白质的折叠和稳定，干扰伴侣蛋白的功能。

遗传变异： 个体基因型的差异可能影响伴侣蛋白的表达水平或功能，导致对蛋白质的折叠和修复能力的差异。

温度和pH变化： 极端的温度和pH条件可能影响蛋白质的结构，从而影响伴侣蛋白的作用。

疾病状态： 一些疾病，特别是神经系统疾病和代谢性疾病，可能改变细胞内环境，影响伴侣蛋白的功能。

药物和化合物： 某些药物和化合物可能干扰伴侣蛋白的作用，影响蛋白质的折叠和稳定性。

2.3 细胞内环境的改变： 细胞内环境的改变，例如氧化应激、炎症等，可能影响蛋白质的稳定性和折叠，推动β淀粉样蛋白的沉淀。

2.4 遗传因素： 遗传因素在阿尔茨海默病中也扮演重要角色。特定基因的突变可能使个体更容易产生β淀粉样蛋白的异常聚集。

三．脑神经炎症

   脑神经炎症的形成机制涉及多个复杂的生物学和免疫学过程。感染和免疫反应以及免疫介质的释放是导致脑神经炎症形成的主要原因。这些机制的相互作用导致脑神经炎症的形成，而炎症的持续状态与脑膜炎、脑炎、多发性硬化等多种神经系统疾病有关。理解脑神经炎症的形成机制对于治疗和预防阿尔茨海默症等相关疾病具有重要意义。

3.1感染： 细菌、病毒、真菌或其他微生物感染是导致脑神经炎症的常见原因。这些病原体能够侵入中枢神经系统，激发免疫反应，引起炎症。病原体可以通过血液-脑屏障进入脑组织，或者通过神经系统的其他途径传播。

3.2免疫反应： 当感染发生时，免疫系统会被激活以应对病原体。在脑神经系统中，微胶质细胞（microglia）是主要的免疫细胞，它们会被激活并释放炎症介质，如细胞因子、趋化因子等。这些介质可以引起神经炎症。

3.2 免疫介质的释放： 炎症介质的释放是脑神经炎症的关键步骤。细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1β（IL-1β）等被释放，引起炎症反应。这些免疫介质会吸引其他免疫细胞和血管内皮细胞，形成炎症部位。

3.3血脑屏障的破坏： 在炎症过程中，免疫细胞的活动和炎症介质的释放可能导致血脑屏障的破坏。血脑屏障是一层细胞和蛋白质组成的屏障，用于保护脑组织免受外部物质的侵害。破坏血脑屏障可能使得免疫细胞和炎症介质更容易进入脑组织。

3.4 神经元损害： 炎症状态下产生的氧自由基和免疫介质直接或间接导致神经元损害。这可能包括神经元的凋亡、轴突和树突的退行性变化，进而影响神经网络的正常功能。

 四．神经递质失衡

4.1 神经递质酰胆碱酯酶（AChE）和乙酰胆碱（ACh）

   神经间的信号传递，是通过神经突触间隙的乙酰胆碱酯酶（AChE）和乙酰胆碱（ACh）神经递质传递实现的。ACh通过释放到神经突触间隙，与受体结合来激活脑内胆碱能神经系统。AChE的作用则是迅速清除释放到神经突触间隙的ACh，维持神经信号传递的精准性和效率。这种平衡对于脑内正常的神经功能至关重要。如果该脑内胆碱能神经系统的功能受损，导致ACh的降解减缓，进而影响神经信号传递。

乙酰胆碱（ACh）的释放： 在神经突触中，神经冲动导致乙酰胆碱的释放。它通过神经元终端释放到神经突触间隙，与相邻的神经元或肌肉细胞结合。

乙酰胆碱酯酶（AChE）： 为了维持神经信号的正常传递，释放到神经突触间隙的乙酰胆碱（ACh）需要被迅速清除。乙酰胆碱酯酶（AChE）位于神经突触后膜表面，降解并迅速清除神经突触间隙中的乙酰胆碱（ACh），使其失去活性。

脑内胆碱能神经系统的激活： 当ACh被释放到神经突触间隙并与受体结合时，它会激活脑内的胆碱能神经系统。胆碱能神经系统在中枢神经系统中扮演着重要的调控角色，涉及认知、学习、记忆等功能。ACh的作用是通过与受体结合来传递神经信号，激活下游的神经元。

4.2 乙酰胆碱酯酶（AChE）过激

   乙酰胆碱酯酶（AChE）过激导致对乙酰胆碱（ACh）的过度降解，导致胆碱能神经系统的不平衡和神经传递的混乱，进而对神经传递产生一系列负面影响。

ACh水平下降： AChE过激会加速乙酰胆碱的分解，导致ACh在神经突触间隙的浓度下降。这可能减弱或中断胆碱能神经系统的正常信号传递，影响神经递质的正常功能。

神经信号传递受阻： 由于ACh的降解加速，神经冲动通过神经突触的传递可能受到阻碍。这可能导致神经系统中信号传递的紊乱，影响到相关的神经功能。

胆碱能神经系统失调： 过激的AChE可能导致胆碱能神经系统的不平衡。正常情况下，ACh的释放和AChE的活性维持着平衡，而AChE的过激可能打破这种平衡，导致胆碱能神经系统功能的失调。

神经元兴奋性下降： 由于ACh降解加速，神经元的兴奋性可能下降，从而影响神经网络的正常活动。这可能对认知、学习和记忆等神经功能产生负面影响。

神经退行性疾病可能加重： 在一些神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，AChE的过激可能加速ACh的降解，对病情产生进一步的负面影响。

4.3 导致乙酰胆碱酯酶（AChE）过激的原因

    在生理正常状态下，AChE的活性是受到精密调节的，以确保正常的神经传递。然而某些生理和病理的因素导致乙酰胆碱酯酶AChE过激，破坏了这种平衡，对神经系统功能产生不良影响。

疾病状态： 一些神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等，可能导致AChE的过度活性。这可能是由于疾病导致神经元和突触的结构和功能改变，从而影响AChE的调节。

药物影响： 某些药物可能影响AChE的活性。例如某些医疗药物或毒品可能直接或间接地引起AChE的过度激活。

炎症和氧化应激： 炎症状态和氧化应激可能导致AChE的过度活化。慢性炎症和氧化应激可能影响神经元的健康，从而影响AChE的调节。

遗传因素： 遗传因素可能影响AChE的表达和活性。某些遗传突变可能导致AChE的异常活性，进而影响神经传递。

环境暴露： 暴露于一些化学物质或毒素，如有机磷农药，可能导致AChE的过度激活。这类物质可能直接干扰AChE的正常功能。

老化： 随着年龄的增长，AChE的活性可能会增加。老年人中AChE的过度活化可能与一些神经系统疾病的发生有关。

五，阿尔茨海默症防治策略选择

5.1 减缓乙酰胆碱酯酶（AChE）过激治疗药

  目前市场出现的阿尔茨海默症治疗药多奈哌唑盐酸盐片（Donepezil Hydrochloride），其作用机制是通过分解乙酰胆碱（ACh）的酶来抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）过激和增加脑内 ACh 的量来活化脑内胆碱能神经系统，从而改善阿尔茨海默症状。其中，多奈哌齐（Donepezil）是第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，对外周AChE作用很小。通过抑制AChE活性，使突触间隙乙酰胆碱（ACh）的分解减慢，从而提高ACh的含量，改善阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能。需要指出的是该类治疗药，是通过分解乙酰胆碱（ACh）的酶来抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）过激，并不能解决药物影响和炎症和氧化应激以及环境暴露引起的乙酰胆碱酯酶（AChE）过激的而导致的内胆碱能神经系统失衡的影响。更不能解决β淀粉样蛋白和Tau蛋白沉淀对阿尔茨海默的关键影响。

5.2 重塑肠道菌群减缓神经炎症治疗药

    治疗阿尔茨海默症新药—九期一(甘露特钠/GV-971)是推想通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢神经炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化从而改善认知功能障碍。需要指出的导致人体外周及中枢神经炎症的更直接原因是感染和免疫反应以及免疫介质的释放。而导致β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化的更直接因素是蛋白质的正常折叠过程受到干扰。GV-971通过重塑肠道菌群平衡来抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，就能改善外周及中枢神经炎症和减缓β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，还没见到更直接的临床证据。

5.3 改善生活方式防治慢性炎症

    (图-3 改善生活方式防治阿尔茨海默症)

   上述的阿尔茨海默症致病因素中，蛋白质的异常折叠和神经炎症和神经递质失衡等都与氧化应激和炎症介质等慢性炎症有关。这与高价的减缓乙酰胆碱酯酶（AChE）过激和重塑肠道菌群减缓神经炎症的治疗药相比，通过改善饮食生活和参与运动等合理生活方式来预防高血糖和降低人体糖化氧化压力，以及积极治疗牙周炎，胃炎等炎症来防治慢性炎症，实现防治延缓阿尔茨海默症，更是一种较为经济有效的手段(图-3)。

   杨金宇  初稿(健康界): 2024.1.22

引用资料：

[1] 医学生物学(第七版)      科学出版社

[2] 老化生物学---老いと寿命のメカニズム　近藤　祥司 　

(株)メディカルサイエンスインターナショナル

[3]【慢性炎症概说】 三，氧化引发慢性炎症的机制  杨金宇 健康界 23.12.15

[4]【慢性炎症概说】 四，糖化引发慢性炎症的机制  杨金宇 健康界 23.12.21

[5] ChatGPT 3.5