Wnt信号通路的药物研发进展及相关癌症的抵抗思路介绍-MCE

Wnt 信号通路的失调与癌症、神经退行性疾病等广泛疾病的发生密切相关。抑制 Wnt 信号通路是应对相关疾病的主要研究思路。近期发表在《自然•遗传学》的一项研究表明，过度激活 Wnt 通路能反杀癌细胞……  

Wnt 基因最初来源于小鼠乳腺癌中的 Integrase-1 和果蝇的无翅基因 (Wg)。由于这两个基因和功能蛋白相似，研究人员将这两个术语组合为 Wnt 基因。作为一种古老的、进化上保守的信号通路，Wnt 信号转导级联是整个动物界发育的主要调节器，也是成年哺乳动物中大多数类型组织干细胞的关键驱动因子。

Wnt 信号通路包括经典通路 (Wnt/β-catenin 通路) 和非经典通路 (平面细胞极性 (PCP) 途径和 Wnt/Ca2+ 途径)。

如图 1 所示，Wnt 信号的抑制或激活 (OFF 和 ON 状态)，直接影响 β-catenin 蛋白向细胞核的积累和易位。

图 1. Wnt/β-catenin 通路信号转导[1]。

a. Wnt 通路抑制状态; b. Wnt 通路激活状态。

(1) "Wnt OFF” 状态

在没有 Wnt 配体的情况下，β-catenin 首先被破坏复合物 (由 Axin、CK1α、GSK3β 和 APC 组成) 磷酸化，随后被 β-TrCP 泛素化，最后被 26S 蛋白酶体降解。此外，细胞核中的 TCF 与抑制因子 Groucho 结合后处于非活性状态，从而抑制 Wnt 下游靶基因转录。

(2) "Wnt ON" 状态

在有 Wnt 配体的情况下，Wnt 配体与由 Frizzled 蛋白和 LRP5/6 组成的受体结合，通过诱导 Axin 与 LRP5/6 的结合，将破坏复合物解体，从而使 β-catenin 稳定地与细胞核中的 TCF 结合，导致 Wnt 下游靶基因转录。

表 1. 相关组件蛋白在 Wnt/β-catenin 通路中的作用[1][2]。

然而，Wnt 信号通路为何会诱发各种疾病？针对 Wnt 相关疾病的研究，我们应该抑制还是激活 Wnt 信号通路？

Wnt/β-catenin 通路在胚胎发育和成体组织稳态中发挥着关键作用。然而，Wnt/β-catenin 信号转导失调通常会导致许多严重疾病。

目前，一些 Wnt/β-catenin 信号通路抑制剂已成为潜在的癌症治疗药物，这些抑制剂针对经典 Wnt 信号通路的不同组成部分，下调 Wnt 信号转导，从而抑制癌症进展 (图 2)。

图 2.  Wnt/β-catenin 信号通路癌症相关抑制剂[2]。

当然，Wnt/β-catenin 信号通路也是许多非癌症疾病的治疗靶点，通常通过抑制 Wnt 信号和 β-catenin 活性来实现。比如，Adavivint 被证明可有效缓解严重症状性膝骨关节炎 (OA) 疼痛。

如上图所述，靶向 Wnt 在多种癌症类型中取得突破，但同时也存在着局限性，比如可能存在治疗耐药、毒性等。近期 William R. Sellers 团队发现，反向操作，过度激活 WNT 促癌通路能杀死癌细胞，这与以往的靶向抗癌思路都有所不同。  

发表在 Nat Genet 上的文章“Systematic profiling of conditional pathway activation identifies context-dependent synthetic lethalities ”指出：过度激活 Wnt/β-catenin 信号通路，非但没有促进癌症的发展，反而显示出抗癌活性 (肿瘤细胞可能无法容忍已经激活的 Wnt/β-catenin 通路再进一步激活，从而导致其生存受影响)。

该研究团队对 488 种肿瘤细胞系 (带有 DNA 条形码) 进行检测，发现带有肿瘤抑制基因 APC 热点突变的细胞系更容易因 β-catenin 的过表达而失活。

图 3.  β-catenin 过表达诱导 APC 热点突变癌细胞死亡[3]。

在 APC 突变的器官组织中的研究也进一步说明：除了过表达 β-catenin，将携带 APC 突变的结直肠癌细胞中的 APC 基因敲低，也会导致肿瘤器官的死亡 (图 4)。

Tips！APC 突变的器官组织：用引导表达 β-catenin 或靶向 APC 的 shRNA 慢病毒，感染两个带有不同 APC 突变的患者来源结直肠癌器官组织，以及一个带有两个 WT APC 等位基因的相应结直肠癌器官组织。  

图 4.  β-catenin 过表达或 APC 基因敲低对癌细胞的影响[3]。

此外，过度激活 Wnt/β-catenin 通路导致肿瘤生长受到抑制，也在裸鼠异种移植模型中，得到更进一步的验证 (图 5)。

图 5.  裸鼠异种移植模型中的肿瘤生长差异[3]。

很重要的一点是，该研究提出的“过度激活促癌通路，能反向杀死癌细胞”的结论，在 PI3K 以及 MAPK 信号通路上同样得到验证 (图 6)！

图 6.  过度激活致癌通路 (WNT、PI3K、MAPK) 抑制癌细胞活力 [3]。

本文对 Wnt 信号通路的生物活性、经典 Wnt 信号转导过程、Wnt 通路介导的疾病以及药物研发进展、Wnt 相关癌症的抵抗思路等进行了详细的介绍。区别于传统的抗癌思路，过度激活 Wnt 通路同样具有强劲抗癌活性。这为我们提供一个全新的抗癌视角。

参考文献： [1] Nusse R, et al. Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. Cell. 2017 Jun 1;169(6):985-999.

[2] Liu J, et al. Wnt/β-catenin signalling: function, biological mechanisms, and therapeutic opportunities. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jan 3;7(1):3.

[3] Chang L, et al. Systematic profiling of conditional pathway activation identifies context-dependent synthetic lethalities. Nat Genet. 2023 Oct;55(10):1709-1720.