CELL子刊：发现最新GRP78靶标，为CAR-T治疗助力

CAR-T细胞疗法是近年来癌症治疗领域的重大突破，在血液系统恶性肿瘤的治疗领域展现了令人印象深刻的治疗效果。自2017年以来，FDA（美国食品药品监督管理局）已经批准了6种CAR-T细胞疗法用于治疗恶性血液类癌症。

但是，CAR-T对实体瘤和脑肿瘤的治疗效果受到多种因素的阻碍，包括缺少肿瘤特异性抗原、有限的扩增和持久性、免疫抑制性肿瘤微环境等。

随着研究的深入，对肿瘤特异性抗原的了解也不断加深，提醒我们识别在广泛肿瘤上表达的肿瘤特异性抗原的必要性。

最新研究：发现新靶点，助力CAR-T治疗，已证实对6种癌症有强大抗肿瘤活性

2023年11月，Cell子刊《Cell Reports Medicine》上刊登了一篇关于CAR-T细胞对实体瘤和脑肿瘤的抗肿瘤活性的研究，验证了GRP78（葡萄糖调节蛋白78）作为细胞治疗新靶点的潜力，有望让CAR-T细胞治疗实体瘤和脑肿瘤更进一步。

《Cell Reports Medicine》截图

研究团队构建了靶向GRP78的CAR-T细胞（GRP78-CAR-T细胞），并在细胞和小鼠模型中成功地杀死了多种类型的癌症，包括急性髓系白血病（AML）、成人胶质母细胞瘤（aGBM）、弥漫性内在脑桥胶质瘤（DIPG）、骨肉瘤（OS）、三阴性乳腺癌（TNBC）和尤文肉瘤（EWS）。

研究发现，CAR-T细胞与不同肿瘤细胞的相互作用导致不同程度的T细胞活化，这由钙通量（Ca2+）在GRP78-CAR T细胞和干扰素γ（IFN-γ）分泌中。有趣的是，T细胞活化水平与肿瘤细胞上GRP78的表达水平无关。

GRP78在脑肿瘤和实体瘤细胞表面表达

最后，证明了GRP78-CAR T细胞在所有测试的肿瘤中表现出不同水平的抗肿瘤活性，并且这种活性可能依赖于T细胞上的csGRP78（细胞表面GRP78）表达。因此，这一研究展示了GRP78-CAR T细胞对抗多种实体瘤和脑瘤的强大潜力，为CAR-T细胞疗法提供了新的靶标和治疗策略。

GRP78与肿瘤耐药、癌症转移风险有关

GRP78已被证明是内质网（ER）中的分子伴侣，主要影响正常细胞中的内质网应激。GRP78在癌细胞和血管生成内皮细胞表面过表达，这使其成为可用于靶向癌症治疗或成像的不同类型的肽和抗体的有前途的靶标。

GRP78在各种癌细胞的膜上过表达，增加了疾病的侵袭性，也就是说可能会影响肿瘤细胞的迁移，增加了癌症转移风险。

GRP78-CAR T细胞抗肿瘤机制

GPRP78基因表达谱显示，在多种癌症类型中，高度恶性和侵袭性胶质母细胞瘤的csGRP78过表达最高，肺癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌以及血管生成内皮细胞也有报道ED具有高表达。

发表于《PNAS》上的一项研究中，使用了肺癌细胞系为研究模型，发现在人类肺腺癌（LUAD）中，GRP78的mRNA表达水平比正常肺组织高，并且是LUAD患者生存的不良预后因子。

经过一系列的实验后发现，GRP78的敲低可以降低EGFR的表达水平，而不影响KRAS的表达水平。这表明GRP78可能通过转录调节的方式调控EGFR的表达。

另外，GRP78在肾细胞癌、子宫内膜癌、胃癌和前列腺癌等许多癌细胞的增殖、侵袭和转移中都起着至关重要的作用。

9个月内肿瘤缩小40%！盘点CAR-T治疗实体瘤的其它靶点

从全球来看，CAR-T在实体瘤的研发还处于比较早期阶段。大量科研工作者与药物研发专家正在积极探索，尝试将CAR-T用于实体瘤的治疗。

根据现有数据，已有热门的Claudin 18.2、GPC3、CD133、PSMA、GUCY2C等CAR-T靶点治疗实体瘤的临床项目。

CAR-T针对实体瘤的常用靶点

1、CLDN18.2

CLDN18.2是膜上皮紧密连接蛋白Claudin18的剪接变体，是目前进展最快的靶点。除胃癌外，CLDN18.2在各种原发肿瘤和转移癌中异常表达，包括乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等癌种。因此，CLDN18.2被视为胃癌、胰腺癌等实体肿瘤免疫治疗的有效靶标。

2023年12月28日，BA1105和BA1301这两款针对CLDN18.2靶点的创新药物均获得FDA授予的治疗胰腺癌适应症的孤儿药资格认定。

2、GPC3

GPC3在肝细胞癌、卵巢透明细胞癌、卵黄囊癌等生殖系统肿瘤中表达，其在肝细胞癌中的表达率达74.8%，而在正常肝组织内几乎无表达，能够作为肝癌CAR-T治疗新的理想靶点。GPC3是实体瘤非常理想的靶点，基于此，多种免疫治疗（包含CAR-T）在开发。

2023年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，报道了一项关于针对新靶标（GPC3）CAR-T细胞疗法治疗晚期肝细胞癌患者的I期临床试验（NCT04756648）。共入组7例乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌患者，结果显示，所有患者的疗效均可评估，其中2例患者获得部分缓解（PR），3名患者获得稳定疾病（SD）。1例患者PR持续6.7个月，1例患者SD持续6.1个月。中位随访时间为15.9个月，中位总生存期为11.6个月，截至最后一次随访，仍有3例患者存活（随访仍在进行中）。

3、CD133

CD133是多种癌症中的一个靶抗原，它是一种与癌症干细胞相关的跨膜糖蛋白，在多种实体恶性肿瘤如肝细胞癌、胰腺癌和胆管癌中表达。此外，由于肿瘤干细胞是参与转移和肿瘤复发的细胞，CD133过表达已被证实与不良预后有关。

在一项I/II期临床试验中，对21名晚期肝细胞癌患者给予CD133 CAR-T细胞。这项研究证明了抗肿瘤的疗效和较低的治疗相关毒性。在21名可评估的患者中，1例出现部分反应，14例病情稳定2至16.3个月，6例在给予CAR-T细胞后病情进展。

4、PSMA

PSMA（前列腺特异性膜抗原）是一种II型跨膜蛋白，通常在肾小管和十二指肠中表达，并特异性地表达于前列腺癌上皮细胞。在前列腺癌组织中，PSMA的表达明显上调。

研究显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达（比正常前列腺细胞高100~1000倍），并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。因此，PSMA作为前列腺癌诊断及治疗的重要靶点。

以前列腺特异性膜抗原（PSMA）为靶点的CAR-T疗法

2022年3月21日，国际顶尖医学期刊Nature Medicine上公布了一项针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的 CAR-T 疗法的1期临床试验数据。18名转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者参加了这项临床试验，其中13人接受了4个剂量水平的治疗，有4人的前列腺特异性抗原（PSA）下降≥30%。

5、GUCY2C

GUCY2C是参与肠内稳态调节的一种酶，在90%左右的结直肠癌和其它胃肠道肿瘤中过表达。

2023年5月26日，一项关于CAR-T细胞治疗（靶向GUCY2C）晚期结直肠癌临床研究摘要在2023 ASCO年会上公布。共入组13例多线治疗后的晚期结直肠癌患者，并接受了CAR-T治疗，其中10例可评价。这10例患者中，6人病情得到了缓解，ORR为60%，2人病情稳定，2人出现了疾病进展，均未出现严重的不良反应事件。

肝部和肺部肿瘤缩小情况前后对比图

其中，一名患者在观察的近9个月时间内无任何其它抗肿瘤治疗，肝功能等生化指标有所改善，病情一直稳定无进展，个人生活质量也得到了提高，情绪也有好转。复查的CT结果显示，肝和肺转移灶也显著减少，肿瘤缩小的总体积达40%。

小结

现阶段，虽然CAR-T疗法对于实体瘤的疗效仍较有限，但是国内外学者坚持创新，对CAR-T细胞疗法进行了多种改造，不断地发现新靶点，以使其可以针对多种肿瘤发挥作用。已有研究证实，一些创新CAR-T疗法能够对癌症发挥持续且安全的抗肿瘤疗效。

随着未来的研究的更加深入，不断探索GRP78、Claudin 18.2、GPC3、 CD133、PSMA、GUCY2C等靶点在癌症中的作用机制，有望让CAR-T细胞可以成为一种有效的治疗选择，不仅适用于血液系统恶性肿瘤患者，也适用于实体瘤患者。

参考资料：

[1]Ibanez J, Hebbar N, Thanekar U, Yi Z, Houke H, Ward M, Nevitt C, Tian L, Mack SC, Sheppard H, Chiang J, Velasquez MP, Krenciute G. GRP78-CAR Tcell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on Tcells. Cell Rep Med. 2023 Nov 21;4(11):101297. doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101297. PMID: 37992682; PMCID: PMC10694756.

[2]Liu Z, Liu G, Ha DP, Wang J, Xiong M, Lee AS. ER chaperone GRP78/BiP translocates to the nucleus under stress and acts as a transcriptional regulator. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug;120(31):e2303448120. doi: 10.1073/pnas.2303448120. Epub 2023 Jul 24. PMID: 37487081; PMCID: PMC10400976.

[3] Maalej et al. CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances [J] Molecular Cancer, (2023) 22:20.https://doi.org/1 0.1186/s 12943-023-01723-z

[4]Narayan V, Barber-Rotenberg JS, Jung IY, Lacey SF, Rech AJ, Davis MM, Hwang WT, Lal P, Carpenter EL, Maude SL, Plesa G, Vapiwala N, Chew A, Moniak M, Sebro RA, Farwell MD, Marshall A, Gilmore J, Lledo L, Dengel K, Church SE, Hether TD, Xu J, Gohil M, Buckingham TH, Yee SS, Gonzalez VE, Kulikovskaya I, Chen F, Tian L, Tien K, Gladney W, Nobles CL, Raymond HE; Prostate Cancer Cellular Therapy Program Investigators; Hexner EO, Siegel DL, Bushman FD, June CH, Fraietta JA, Haas NB. PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2022 Apr;28(4):724-734. doi: 10.1038/s41591-022-01726-1. Epub 2022 Mar 21. PMID: 35314843; PMCID: PMC10308799.

[5]2023 ASCO官网

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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