肺肠型腺癌的分子检测、治疗策略和生存结局

肺肠型腺癌（肺ETAC，先前为PEAC）是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种罕见亚型，与肺和结直肠腺癌具有共同的形态学和免疫组织化学特征。关于患者预后、可能的预后因素和转移性疾病全身治疗的数据很少。本研究对已发表的肺ETAC病例进行了汇总分析和系统回顾，并附有额外的病例描述。识别了 31 篇符合条件的文章，提供了来自 126 例患者的数据。在总体分析的 127 例患者中，早期患者的中位总生存期（OS）为 56.0个月（范围 36.7-75.3），晚期/转移性疾病患者为 14.0个月（范围 4.5-23.5）。根治性手术后的中位无病生存期（DFS）为 24个月（范围 22.6-35.1）。多变量分析显示，吸烟状态（HR 4.304，95% CI：1.261–14.693，p = 0.020）和淋巴结受累（HR 1.853，95% CI：1.179–2.911，p = 0.007）是独立不良预后因素。关于晚期患者的全身治疗，肺癌导向化疗方案vs结肠癌导向化疗方案的疗效没有确切结论。肺ETAC分子检测显示，突变率相对较高，存在几个可成药分子通路改变，KRAS和NRAS（31%）是突变频率最高的癌基因，其次是ROS1（15%）、RET（13%）、BRAF（11%）、EGFR（8%）和ALK（6%）。此外，3/20例（15%）患者表现出 DNA 错配修复缺陷（dMMR）。总之，晚期肺ETAC患者的预后似乎优于其他NSCLC亚型。此外，在肺ETAC中观察到的突变率和微卫星不稳定性提示，这些患者中有很大一部分可能从靶向和免疫治疗中获益。

研究背景

肺肠型腺癌（PEAC）是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种罕见亚型，与肺和结直肠腺癌具有多种共同的形态学和免疫组织化学特征。1991 年，Tsao 和 Fraser 首次描述了 PEAC，但直到 2015 年，该亚型才被纳入世界卫生组织（WHO）肺肿瘤分类。PEAC发病率未知，到目前为止，科学文献中描述了约347例病例，主要为病例报告或小型病例系列。

根据最新的WHO肺癌分类，先前的PEAC实体现在被称为肺ETAC。组织学诊断标准要求存在 >50% 的肿瘤显示肠型形态和肠道标志物（CDX2、CK20 和 Villin）阳性，肺细胞标志物（TTF-1 和 Napsin A）呈阴性或仅局灶性弱阳性。在先前的国际肺癌研究协会（IASLC）分类中，肠型分化包括具有刷状边缘的高柱状细胞、嗜酸性粒细胞质、核假分层、管腔坏死和显著核碎片。

由于这类肿瘤极为罕见且鉴别诊断复杂，应进行临床和影像学评估，以排除肺结直肠转移。此外，应排除鼻窦高级别肠型腺癌（ITAC）转移，即使这是一种罕见且临床上不同的疾病。在影像学评估中，肺ETAC通常显示实性或部分实性结节，无磨玻璃样混浊。

2011 年之前发表的病例报告主要侧重于定义特定的免疫组织化学特征，来评估肺转移与肺 ETAC 的鉴别诊断。最近的研究探索了特定基因突变的频率，显示38.5% 的肺 ETAC 存在 KRAS 基因突变，32.4% 存在错配修复（MMR）基因突变，22.5% 存在 ERBB2 突变，13.3% 存在 EGFR 突变。肺ETAC患者的预后尚不清楚，但据推测，肺ETAC本质上比典型肺腺癌更具侵袭性。在治疗方面，手术是可切除肿瘤的首选一线方法，而在晚期疾病中，全身治疗的选择仍然存在争议。一些作者使用 NSCLC 患者常用的铂类化疗联合紫杉烷类药物，而另一些作者则首选目前用于治疗结直肠癌的化疗方案，如 5-氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康。此外，免疫检查点抑制剂也被用于肺ETAC患者的治疗。由于该癌症的罕见性，肺ETAC患者的临床管理没有可靠的依据，现有证据基于全球<150例患者。

本研究系统性回顾了文献中描述的所有肺ETAC病例，并纳入了在我们机构接受治疗的一例患者。然后，进行汇总分析，以获取有关这种罕见疾病的临床病理特征、治疗策略、患者预后和可能的预后因素的信息。

研究结果

检索1991年1月至2022年9月期间肺肠型腺癌相关文献。选择过程详见图 1。定性和定量分析纳入了提供126例患者数据的31篇文章。表1总结了每项研究的主要结果。此外，描述了一例在Spedali Civili（意大利布雷西亚）肿瘤内科诊断和治疗的肺肠型腺癌病例，并将其纳入数据分析。

图1

表1

病例报告

2019 年 12 月，一名从不吸烟的 73 岁男性因持续性胸部疼痛进行了胸部计算机断层扫描（CT 扫描），发现左侧胸腔积液。胸腔积液引流和细胞学检查显示腺癌，形态学上与胃肠道来源相符，Ck-pan 和 CDX2 免疫染色阳性，TTF1 和 Calretinin 阴性。HER2 扩增 FISH 结果为阴性。

全身 CT 扫描显示左肺下叶结节，左肺上叶、纵隔和膈肌胸膜增厚。还发现残留胸腔积液和纵隔淋巴结受累（cN2）。腹部扫描显示胃黏膜高密度，但随后的食管胃十二指肠镜检查排除了原发性胃癌的存在。2020 年 2 月，进行结肠镜检查和第二次食管胃十二指肠镜检查，证实不存在原发性肠道恶性肿瘤。支气管镜检查和活检确诊为原发性肺肠型腺癌。组织学检查显示高柱状细胞，具有刷状边缘、不规则细胞核和中等细胞质。免疫组化分析显示 CK7、CDX2 呈阳性，CK20 呈部分阳性，TTF1 染色呈阴性。EGFR、BRAF、ALK、ROS1、RET、MET、KRAS 和 NRAS 分子检测显示无可靶向变异，错配修复蛋白（MRP）表达正常，PDL1 表达水平< 1%。血清标志物 Ca 19-9 和 CEA 水平分别为 1147 U/ml（参考范围：< 34 U/ml）和 4.35 ug/L（参考范围：<5 ug/L）。

由于肿瘤被认为不可切除，进行了奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶化疗（FOLFOX 方案）。6个周期后，CT扫描显示肺部病灶缩小>30%。血清 Ca 19-9 为 525 U/ml。10个月后，奥沙利铂因神经毒性停用，继续基于氟尿嘧啶的化疗。2021 年 5 月，CT 扫描显示肺部疾病进展，Ca 19.9 升至 1521 U/ml。2021 年 6 月，开始二线伊立替康、亚叶酸钙、氟尿嘧啶（FOLFIRI 方案）和帕尼单抗治疗，最佳反应为疾病稳定。2022 年 2 月，CT 扫描显示疾病进展。开始纳武利尤单抗治疗，最佳反应为疾病稳定。2022年11月，因疾病进展死亡。自初诊起的总生存期为34个月。

病例系列

分析了127例患者的临床特征，其中126例患者来自文献，1例来自上述病例报告。

98例（77%）患者为亚裔，72例（56%）来自中国，26例（21%）来自日本。27例（21%）为白种人，其中13例（10%）来自欧洲，9例（7%）来自北美，5例（4%）来自南美。还有1例摩洛哥和1例阿曼患者。大多数患者为男性（n = 77，62%），中位年龄为64岁（范围25-84）。115例患者有诊断时吸烟状态信息，70例（61%） 为当前吸烟者，3例（3%）为先前吸烟者，42例（37%）从未吸烟。

97 例患者报告了肿瘤位置，其中 56 例（58%）肿瘤位于右肺（上叶 n = 28，下叶 n = 25，中叶 n = 5），40 例（41%）位于左肺（上叶 n = 20，下叶 n = 20），其余患者双肺都有。

在 122 例信息可及的患者中，75 例（61%）根据 TNM 分类第 8 版，疾病诊断时处于早期。具体而言，44例（36%）患者为I期（IA n=29；IB n=15），31例（26%）为II期（IIA n=9；IIB n=2），16例（13%）为III期（IIIA n=12；IIIB n=3；IIIC n=1），31例（25%）为IV期。

在诊断时处于IV期的31例患者中，只有17例（55%）描述了转移性疾病部位。在这些患者中，肿瘤累及以下一个或多个器官：肺（5/17，30%）、胸膜（5/17，30%）、骨（6/17，35%）、脑（3/17，18%）、肾上腺（2/17，12%）、肝脏（1/17，5%）和肾脏（1/17，6%）。此外，1例患者发生胸部和右臀肌皮下组织转移。在接受根治性治疗的 91 例患者中，5 例（5%）发生异时性转移：1 例位于肾上腺，4 例位于骨。

51 例患者描述了临床表现。咳嗽是最常见的症状（19/51，37%），其次是背痛（8/51，16%）、胸痛（7/51，14%）、咯血（4/51，8%）和发热（4/51，8%）。只有2例患者（4%）主诉呼吸困难，2例患者的首发表现是神经系统症状。

免疫组化和分子特征

不同的病例系列研究评估了肠道和肺分化标志物。细胞角蛋白7（CK7）、转录甲状腺因子1（TTF1）和Napsin A是最常检测的标志物，分别在87/115（76%）、51/115（36%）和22/80（28%）的患者中呈阳性。结直肠标志物免疫组化分析显示，主要是CDX2（80/115，70%）、细胞角蛋白20（51/110，46%）和绒毛蛋白（55/66，83%）染色呈阳性。

关于其他标志物，少数病例评估了黏蛋白，MUC-1 在 7/7 肿瘤组织中呈阳性（100%），MUC-2：10/33（30%），MUC-5：5/14（36%），MUC-6：1/7（14%）。3 /21（14%）患者SATB2呈阳性，7/7 肿瘤组织β-catenin呈阴性，1/17（5%）肿瘤组织钙黏蛋白-17（CDH-17）呈阳性，6/6 肿瘤组织肝细胞核因子4α（HNF4α）呈阳性。

NSCLC和结直肠癌主要驱动突变分子检测显示，KRAS是突变频率最高的基因，在24/72例（33%）肿瘤中阳性，其他癌基因突变频率较低，EGFR：8%（5/66），BRAF：11%（3/26），ALK：6%（2/35），ROS1：15%（4/26）和RET：13%（2/15）。7/7例患者 MET 扩增阴性，1/8 例（12%）患者NRAS突变阳性。

20 例患者评估了 DNA 错配修复通路改变（dMMR）。7例患者通过免疫组化评估DNA-MMR，7例患者通过肿瘤DNA NGS评估，6例患者采用两种方法评估。IHC 评估的患者均未显示 MSH2/MSH6 或 MLH1/PMS2 或单个蛋白缺失。在 NGS 评估的 13 例患者中，3 例（占所有 20 例分析患者的 15%）存在 MSH2/MSH6 点突变。

HER2、BRCA-2和TP53突变阳性率分别为16%（3/18）、24%（4/17）和75%（15/20）。还检测了以下不常见的突变或分子改变：在 28%（2/7）的患者中观察到 RICTOR 扩增，在 33%（1/3）的患者中观察到 BRCA1 突变，在 28%（2/7）的患者中观察到 APC 突变，在 33%（2/6）的患者中观察到 GNAS 突变，在 6%（1/3）的患者中观察到 PI3K 突变。

15 例患者检测了 PDL1 表达水平，其中 2 例（13%）患者PDL1在 ≥50% 的肿瘤细胞中过表达，4 例（27%）患者 PDL-1 在 1%-49% 的肿瘤细胞中表达，其余 9 例（60%）患者表达< 1%。

14 例患者通过 Ki67 阳性染色评估了增殖活性：其中 7 例的中位值为 58%（范围 36-71%），在其余 7 例患者中，我们只知道 Ki-67 在 5 例中>10%，在剩余 2 例中<10%。

局限性疾病的治疗

在肺ETAC诊断时处于早期（I-II）的75例患者中，69例（92%）接受了胸外科手术，1例（1%）接受了卡培他滨联合贝伐珠单抗全身治疗，其余5例未报告治疗类型。

48例（69%）患者描述了手术类型：其中40例（84%）接受了肺叶切除术，5例（11%）接受了肺段切除术，2例（3%）接受了肺部分切除术，1例（2%）接受了楔形切除术。仅2例患者进行了辅助化疗。

手术是所有局部晚期疾病（III 期）患者的初始治疗，其中15/16例患者数据可及：11 例（74%）接受了肺叶切除术，2 例（13%）接受了肺部分切除术，2 例（13%）没有关于手术类型的信息。

转移性疾病的管理

31 例患者诊断时有转移性疾病，5 例患者在初始治疗后疾病复发（IB期 n = 3，IIB期 n = 1，IIIA期 n = 1）。23 例患者描述了治疗策略，包括 20 例转移患者和 3 例复发患者。

5例转移性疾病患者接受了一线手术。2例患者同时接受了肺原发灶和转移灶切除术，2例先肿瘤细胞减灭术后化疗，剩余1例未说明手术类型。

在其余 18 例患者中，11 例接受了不同的肺癌导向化疗。具体而言，8例患者接受了铂类化疗联合紫杉烷类（2/8）或吉西他滨（1/8）或培美曲塞（5/8）。在2例接受顺铂联合培美曲塞治疗的患者中，添加了第三种药物：1例贝伐珠单抗，另1例帕博利珠单抗。1例患者接受了吉西他滨单药治疗。1例患者使用了PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗。没有患者因特定突变接受靶向治疗，1 例患者在没有 EGFR 突变的情况下接受了埃克替尼治疗。

6 例转移性患者接受了结直肠癌导向化疗：4 例接受了 FOLFOX 方案，2 例接受了 CAPOX 方案。

3 例有症状的骨转移患者进行了姑息性放疗。3例患者进行了脑部放疗：1例全脑放疗，2例伽玛刀立体定向放疗。

只有 12 例患者有一线化疗后疾病进展数据，中位无进展生存期（PFS）为 2 个月（范围：1-15）。二线治疗仅在 6 例患者中描述，并且是异质性的（培美曲塞 n = 1；卡铂加培美曲塞 n = 1；纳武利尤单抗 n = 1；FOLFIRI n = 1；FOLFIRI加帕尼单抗 n = 1；顺铂加紫杉醇 n = 1）。

患者结局和预后因素

在最后一次随访时，127 例患者中有 83 例（65%）仍然存活，中位 OS 为 42 个月（范围 23.9-60.1）。早期患者的中位OS为56.0个月（范围36.7-75.3），转移性患者为14.0个月（范围4.5-23.5）。根治性手术后的中位无病生存期（DFS）为24个月（范围22.6-35.1）。图2和图3分别报告了基于疾病分期的中位OS和中位DFS。

图2

图3

在非转移性患者中，1 年和 5 年 OS 分别为 90% 和 40%。在转移患者中，1 年和 5 年 OS 分别为 59% 和 23%。

使用Cox回归模型进行单变量分析，确定了不同的不良预后因素：当前吸烟（HR 2.444，95% CI：1.112-5.371，p = 0.026），诊断时存在远处转移（HR 3.967，95% CI：2.044-7.701，p < 0.001），淋巴结受累（HR 1.965，95% CI：1.323-2.917，p = 0.001），存在骨转移（HR 5.106，95% CI：1.093–23.862，p = 0.038），原发肿瘤大小（HR 1.787，95% CI：1.166–2.739，p = 0.008），存在 ALK 突变（HR 13.314，95% CI：2.184–81.168，p = 0.005），化疗作为一线治疗（HR 4.020，95% CI：1.552–10.411，p = 0.004）。在多变量分析中，只有吸烟状态（HR 4.304，95% CI：1.261-14.693，p = 0.020）和淋巴结受累（HR 1.853，95% CI：1.179-2.911，p = 0.007）为影响OS的不良预后因素。在单变量分析中，手术是与较好OS相关的唯一因素（HR 0.296，95%CI：0.114-0.769，p = 0.012），但在多变量分析中则不相关（表2）。

表2

 讨 论 

由于肺ETAC极为罕见，对患者预后和临床病程知之甚少。本汇总分析的结果表明，随着时间的推移，这种疾病的侵袭性行为比常见肺腺癌要小。转移性肺ETAC患者主要接受了化疗而非现代靶向治疗或免疫治疗，中位生存期为14个月，似乎优于经典肺腺癌患者。最近两项综述报告，肺ETAC往往具有侵袭性，预后估计在6-8个月之间，我们的结果与之形成对比。然而，应该强调的是，这两项综述的队列样本少于本研究。

肺ETAC的最终诊断具有挑战性，因为其微观外观和免疫组织化学特征与肠道肿瘤非常相似，并且部分重叠。2011 年，IASLC 肺部肿瘤分类首次引入了肠型腺癌（以前称为 PEAC），这是诊断这种罕见癌症的基石。我们观察到 2011 年之前的病理报告存在巨大的异质性，而在 2011 年之后，诊断遵循更同质的标准。在大多数情况下，肺ETAC的鉴别诊断检查包括上下肠道内窥镜检查来排除原发性肠道肿瘤。肠道内无肿瘤是肺ETAC诊断的一个主要标准。

与既往涉及NSCLC患者的研究类似，我们发现疾病分期和吸烟状态是肺ETAC的独立预后因素。肺ETAC的特性也带来了治疗问题，一个有争议的问题是这些患者作为肺癌还是结肠癌携带者治疗较好。

在绝大多数（>90%）的早期疾病患者中，经典胸外科手术是初始治疗方法。手术在肺ETAC患者中的疗效得到了本研单变量分析中其预后作用的支持。然而，多变量分析并未证实独立的预后价值。

转移性疾病患者出现最佳治疗的问题。本研究中纳入的患者接受了肺癌（如铂类方案）和结肠癌导向治疗（如奥沙利铂/伊立替康/5FU方案）。然而，鉴于两组患者数量较少且治疗存在异质性，无法对这两种不同方法的疗效得出明确的结论。然而，肺ETAC具有结肠癌组织学特征这一特性意味着在肺ETAC患者中使用胃肠道肿瘤循环标志物的可能性。在我们的病例系列中，5/8的患者血清Ca 19.9 水平升高，在我们的病例报告中，该生物标志物的趋势预测对治疗的反应。我们的观察结果支持肺ETAC诊断时和监测肿瘤反应时使用Ca 19.9，正如其他研究报道的那样。

值得注意的是，肺ETAC分子检测揭示了几种可能成药的分子通路，如K-RAS、N-RAS、EGFR、BRAF、ALK、ROS1、RET、MET。最常改变的通路是MAP-K，RAS基因和BRAF基因突变频率较高（分别为31%和11%），其突变频率与在结直肠癌（CRC）中观察到的相似。

肺腺癌的主要驱动基因变异，如EGFR和BRAF突变，以及RET、ALK和ROS1易位在肺ETAC中的发生率相对较高（分别为8%、11%、13%、6%、15%），甚至高于西方国家NSCLC。然而，在亚裔人群中低于预期。鉴于我们分析中超过77%的患者是亚裔，这可能代表潜在的选择偏倚。

在本病例系列汇总分析中，尽管观察到可操作突变，但没有患者接受分子靶向治疗。原因可能是，大多数患者切除了局限期疾病，对于这些患者，不建议全身治疗。在31例转移性患者中，未发现可操作突变。此外，对突变状态的了解与临床常规无关，在大多数情况下为出于研究目的的事后分析。

由于可靶向突变的发生率较高，建议在所有肺ETAC病例中进行大panel基因检测。因此，尽管目前文献中描述的大多数肺ETAC患者主要接受传统化疗，但在未来，一些患者可能根据其分子特征，显著获益于特定的治疗策略。此外，在我们的分析中，15% 的患者存在错配修复缺陷，其中 1 例接受了免疫检查点抑制剂，在 9.5 个月时达到部分缓解。dMMR在肺腺癌中较罕见，见于<1%的病例，而约15%的CRC具有这种突变特征。鉴于肺ETAC中dMMR发生率相对较高，而dMMR是免疫治疗反应的预测标志物，因此也应在肺ETAC患者中检测该分子改变。

据我们所知，这是对肺ETAC病例最大的汇总分析。本研究有几个局限性：存在发表偏倚，人口统计学数据仅来自没有标准方案的二手数据，许多患者随访是有限的。然而，由于缺乏针对肺ETAC的观察性前瞻性试验，汇总分析仍然是获得罕见恶性肿瘤诊断、预后和治疗特征初步信息的唯一途径。根据我们的研究结果，我们提出了肺ETAC患者临床管理建议（表3）。

表3

关于肺ETAC患者临床管理的建议

诊断

• 为了获得正确的肺ETAC诊断，应进行结肠镜检查和食管胃内镜检查，以排除原发性胃肠道恶性肿瘤。

• 肺ETAC的明确诊断需要组织学证实。

• 应评估大范围可靶向基因突变状态，如EGFR、BRAF、KRAS、ALK、ROS1、RET、MET、HER2。

• 病理报告中应包括错配修复蛋白和PDL1表达评估。

早期肿瘤管理

• 手术是治疗非转移性患者的主要手段。根据现有的肺癌指南计划手术类型。

晚期/复发性疾病的管理

• 肺癌典型化疗和结肠癌导向治疗都是可能的策略。

• MSI肺ETAC可考虑免疫疗法。

• 特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或可作为具有可靶向突变患者的一种选择。

随访

• 从诊断时开始，然后定期评估CA 19.9水平，可用于监测肿瘤反应和评估根治术后复发。

 总 结 

肺ETAC是一种罕见的肺癌组织学亚型，本汇总分析提供了对肺ETAC的进一步了解。晚期肺ETAC的预后似乎优于其他NSCLC亚型，这与既往研究结果不同。肺ETAC肿瘤相对较高的突变率和微卫星不稳定性提示进行TMB和MSI等分子检测。在这些患者中，靶向治疗和免疫治疗可能带来获益。

参考文献：

Fassi E, Mandruzzato M, Zamparini M, Bianchi S, Petrelli F, Baggi A, Alberti A, Grisanti S, Berruti A. Clinical presentation and outcome of patients with enteric-type adenocarcinoma of the lung: A pooled analysis of published cases. Lung Cancer. 2023 May;179:107176. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107176. Epub 2023 Mar 22. PMID: 37015149.