最新整理：分子检测如何指导肾癌精准分类及治疗决策

分子检测的应用对泌尿生殖系统肿瘤分类产生了重大影响。2022 年世界卫生组织将分子定义的肾肿瘤实体纳入其分类，包括琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型肾细胞癌（RCC）、FH 缺陷型 RCC、TFE3 重排 RCC、TFEB 改变 RCC、ALK 重排 RCC、ELOC 突变 RCC 和SMARCB1 缺陷型肾髓质 RCC。本综述旨在概述肾癌中最重要的分子变异，特别关注特征性基因变异的诊断价值、其染色体位置以及与肾肿瘤亚型的相关性。现在可能还没有完全转向分子RCC分类，但毫无疑问，分子检测的应用将提高肾癌诊断的准确性，最终指导患者的个体化治疗策略。

研究背景

肾癌管理的快速发展凸显了在决策过程中纳入多专业知识的重要性，特别是利用新型分子技术来促进个体化诊断和治疗。过去，肾癌的分类主要基于组织形态学特征和确凿的免疫组织化学特征。对肾癌分子变异的了解不断增加，加上下一代测序（NGS）在全球的应用，正推动诊断方法从形态学到分子检测的重大转变。提出了进一步的分层和新的肿瘤实体定义。2022年，世界卫生组织（WHO）第五版“泌尿及男性生殖系统肿瘤”分类考虑了这些新进展，引入了部分基于分子特征的肾肿瘤分类。新型分子定义的肾脏上皮性肿瘤包括琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型 RCC、FH 缺陷型 RCC、TFE3 重排 RCC、TFEB 改变 RCC、ALK 重排 RCC、SMARCB1 缺陷型髓质 RCC 和 ELOC 突变 RCC。此外，在更多的肾肿瘤实体中发现了特征性基因变异，正在收集证据，尚未确定关键特征，包括与频繁的KRAS突变相关的伴有核极向倒置特征的乳头状肿瘤，NF2突变双相型玻璃样砂粒体RCC，体细胞TSC2失活突变嗜酸性空泡状肿瘤（EVT），以及可能以MTOR突变为特征的低级别嗜酸细胞肿瘤。EWSR1::PATZ1融合在甲状腺样滤泡癌中反复被发现。

罕见肾肿瘤的诊断检查经常需要分析复杂的分子变异，包括不同的遗传和基因组改变。理想情况下，肾肿瘤的分子检测不仅有助于准确诊断，而且为个体化治疗提供依据。本综述讨论了特定分子变异对诊断新型和新兴肾肿瘤类型的价值，以及作为遗传性肿瘤综合征筛查工具的价值。如图1所示，我们按染色体顺序概述了肾癌中的分子变异（突变、拷贝数变异和基因融合）。我们认为，这将有助于病理学家和分子生物学家解读分子肿瘤检测或研究不同的畸变，作为其转化研究的一部分。表1总结了不同肾癌实体中的分子变异。

图1

表1

肾癌诊断中的分子变异

1号染色体

FH

延胡索酸水合酶/富马酸水合酶（FH）基因位于染色体 1q42，编码参与三羧酸（TCA）循环的关键酶之一。其主要功能是催化富马酸盐生成L-苹果酸盐。其（双等位基因）突变和/或缺失被认为是 FH 缺陷型 RCC（以前被归类为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC-RCC））的主要分子事件。FH 胚系突变的病例通常以侵袭性 RCC 以及皮肤和子宫平滑肌瘤为特征。然而，最近的证据表明，这些癌症可能散发；因此，在2022 WHO分类中，FH缺陷型RCC包括散发性和遗传性病例。值得注意的是，基因检测的广泛应用发现了更多胚系FH突变患者，提示家族性FH缺陷的发生率可能高于先前估计。FH缺陷型RCC可表现出广泛的形态，较常见的是乳头状和管状囊性生长模式，具有病毒包涵体样大核仁。图2A展示了我们之前发表的FH缺陷型RCC代表性病例的组织学，需要分子检测辅助诊断。此外，有研究报道，嗜酸细胞（“低级别”）分化RCC与FH缺失相关。出于诊断目的，免疫组化显示FH蛋白表达完全缺失可用于识别相关病例，但在携带单核苷酸变异（SNV）的病例中，FH蛋白表达可能保留，因此在可疑病例中必须进行基因检测。

图2

SDHB

1号染色体上的琥珀酸脱氢酶复合物铁硫亚基B（SDHB）失活导致酶复合物缺陷和TCA循环相关癌代谢物积累。这种失活与SDH缺陷型RCC有关。SDH缺陷型RCC通常表现为嗜酸性粒细胞增殖，伴有泡状胞质改变，有时伴有胞质包涵体。重要的是，SDHB 表达在所有 SDH 缺陷型肿瘤中缺失，无论哪个 SDH 亚基突变（SDHA、SDHB、SDHC 和 SDHD）。因此，SDHB免疫组化（IHC）可辅助诊断。

1号染色体拷贝数变异

1、2、6、10、13、17、21和Y染色体缺失在嫌色RCC（chrRCC）中较为常见。1 号染色体变异也见于透明细胞 RCC（ccRCC）、集合管癌（CDC）、肾母细胞瘤、黏液小管状和梭形细胞 RCC（MTSC-RCC）和嗜酸细胞瘤。ccRCC中发现1p36缺失提示预后较差。在CDC中观察到1p、6、8、9、14和22缺失，这有助于将CDC与其他类型的RCC和上尿路尿路上皮癌区分开来。此外，1p和16q染色体同时缺失提示肾母细胞瘤预后不良，可作为强化化疗的依据。MTSC-RCC中可见多个染色体缺失，涉及1、4、6、8、9、13、14、15和22号染色体。此外，嗜酸细胞瘤常见1、14、21、X和Y染色体缺失。染色体1q扩增与不良预后有关，在前瞻性研究中已被用作肾母细胞瘤的预后标志物。

2号染色体

ALK

在2022 WHO分类纳入的新型肾上皮性肿瘤中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排RCC被定义为一种单独的亚型。染色体重排，如涉及染色体 2p23 上 ALK 基因的重排，可形成产生嵌合蛋白的融合。其具有新的功能，相比正常对应物，通常过表达，更活跃。野生型 ALK 蛋白是一种受体酪氨酸激酶，具有严格限制的表达模式。ALK基因融合导致具有致癌活性的嵌合蛋白。

ALK重排RCC似乎非常罕见，占所有RCC病例的不到1%，一些病例与不良临床结局有关。识别了多个ALK融合伴侣，包括VCL、TPM3、EML4、STRN和HOOK1。其中，vinculin（VCL）::ALK基因融合在儿童患者中似乎很独特。此外，ALK::STRN和ALK::PLEKHA7基因融合在类似后肾腺瘤的肿瘤中有报道，证实了基因融合伴侣可能影响形态学甚至临床结局的观点。

ALK易位的诊断性检测主要包括荧光原位杂交（FISH）和NGS。IHC 可提示 ALK 重排，显示融合蛋白强表达。然而，高ALK蛋白表达可能由基因易位以外的原因引起，因此必须进行分子检测。正确诊断ALK融合RCC具有重要的临床意义，因为异常活性的ALK蛋白是有希望的靶点，可使用克唑替尼等ALK抑制剂。

2号染色体拷贝数变异

如1号染色体部分所述，2号染色体缺失是chrRCC中常见的遗传改变之一。

3号染色体

3p缺失和VHL失活

染色体 3p25-26 上抑癌基因 VHL 双等位基因失活是 ccRCC 的标志。突变、拷贝数缺失或启动子高甲基化导致失活，导致HIF1A积累和HIF靶基因过表达。由于其普遍性，VHL 突变可用作 ccRCC 诊断标志物。然而，VHL突变也见于其他几种肾癌亚型，如管状囊性RCC（TC-RCC）（17%）、乳头状RCC（papRCC）（1.1%）、chrRCC（1.5%）和FH缺陷型RCC（1.8%）。综上所述，对于ccRCC，VHL突变是典型的（>80%的ccRCC），但没有特异性。此外，其在很大程度上与预后或预测参数无关，限制了诊断潜力。最重要的是，开发了针对VHL-HIF通路的肾癌新疗法；因此，对VHL变异的广泛分析可能使这些药物能够广泛使用。

PBRM1、SETD2和BAP1

在ccRCC 中，位于染色体 3p 上 VHL 附近的其他三个抑癌基因经常同时缺失：PBRM1（约 50% 的病例）、SETD2（约 20% 的病例）和 BAP1（约 15% 的病例）。与 VHL 一样，PBRM1 突变往往发生在肿瘤发展的早期。PBRM1和SETD2突变通常共存，而PBRM1和BAP1突变在克隆水平上似乎是相互排斥的，具有不同的肿瘤表型。最近，研究表明，包括PBRM1、SETD2或BAP1突变在内的多种亚克隆驱动因素促进ccRCC的高度肿瘤内遗传多样性，并影响临床结局。尽管仍在研究中，但可以预见，在未来，对遗传亚克隆结构的详细分析可能成为ccRCC诊断的一部分，影响临床决策。

5号染色体

SDHA

SDHA是SDH复合体的另一个成员。位于 5 号染色体上的基因对其进行编码。与 SDHB 类似，SDHA 失活会导致 SDH 缺陷型 RCC。SDHA基因可发生胚系致病变异，但见于不到0.3%的人群。由于其终生外显率仅为约 1.7%，通过大型 NGS 检测鉴定的 SDHA 突变通常被认为是与肾肿瘤无关的偶然发现。重要的是，IHC分析显示，在SDHA缺陷型RCC中，SDHA和SDHB均呈阴性。

5号染色体拷贝数变异

研究表明，染色体5q、8p、9p和14结构变异可能影响ccRCC预后。染色体5q拷贝数增加与良好预后相关，而缺失则与不良影响有关。

6号染色体

TFEB

2001年，一例儿童肾肿瘤首次报道了涉及转录因子EB（TFEB）6p21位点的基因融合。基于相似的形态学、免疫组化特征和相关分子病理，最初在2016 WHO分类中，TFEB重排肾肿瘤与与IGHM增强子3结合的转录因子（TFE3）重排RCC一起归为小眼症相关转录因子（MiT）家族易位癌亚型。除TFEB和TFE3外，该转录因子亚家族还包括TFEC和MiTF。除TFEC外，在RCC中已发现涉及所有这些因素的基因易位。在2022 WHO分类中，TFEB改变的肾细胞癌成为一个独立的实体，包括TFEB扩增RCC。大多数TFEB易位RCC发生于儿童和年轻成人。

TFEB最常见的5’融合伴侣是位于 11 号染色体的 MALAT1 基因（t(6;11)(p21;q12)易位）。有趣的是，MALAT1编码一种长链非编码RNA，驱动完整TFEB蛋白过表达。最近报道了其他几个融合伴侣，包括KHDRBS2、COL21A1、CADM2、CLTC、EWSR1和ACTC。

TFEB-tRCC 是一种特别罕见的疾病，可能被低估，因为其包括多种非特异性形态，需要通过 RT-PCR、FISH 或 RNA 测序进行分子确认。TFEB 断裂分离 FISH 探针可用于诊断具有 TFEB 易位的 RCC。然而，RNA测序可提供一种更有效的方法，因为还可以检测PPP1R10::TFEB等易位中观察到的臂内倒位。这些变异会产生假阴性 FISH 结果。TFEB 蛋白强核免疫反应性可能提示存在 TFEB 融合，或者在极少数情况下，也可能由 TFEB 扩增引起。TFEB 扩增的 RCC 显示出广泛的形态，因此更容易被错误分类。重要的是，在这些情况下，TFEB 扩增不伴TFEB 重排。报道了包括TFEB基因的染色体6p扩增。这增加了基于mRNA表达或有助于拷贝数分析的大规模NGS诊断此类病例的可能性。

7号染色体

MET

间充质上皮转化（MET）基因位于人类染色体 7q31，编码 MET 受体酪氨酸激酶，作用于肝细胞生长因子（HGF）下游。其在细胞增殖、分化、迁移和存活中起着重要作用。作为一个原癌基因，MET基因突变导致c-Met蛋白组成型激活。通常在遗传性乳头状肾癌（HPRCC）中观察到胚系MET突变。MET上调定义为MET和/或HGF扩增、7号染色体拷贝数增加（MET和HGF基因位点）和/或MET激酶结构域突变。MET上调见于高达80%的papRCC，而MET基因变异在散发性papRCC中相当罕见（<10%；表1）。MET抑制剂在一部分MET驱动的papRCC中显示出疗效。

BRAF

BRAF 基因位于人类染色体 7q34，编码 BRAF 酪氨酸激酶。最常见的 BRAF 突变是 p.V600E，导致激酶活性持续增加。该突变触发异常细胞增殖和存活信号，促进肿瘤的发生发展。BRAF p.V600E突变通常见于后肾腺瘤、后肾腺纤维瘤和后肾间质肿瘤。尽管存在该独特的驱动突变，这些实体仍然是形态学定义的肿瘤。

值得注意的是，在一例后肾腺纤维瘤-乳头状肾细胞癌复合病例中，腺瘤和癌成分显示相同的BRAF p.V600E突变。此外，上皮性主导的肾母细胞瘤也可携带BRAF p.V600E。重要的是，BRAF p.V600E 尚未在肾脏透明细胞肉瘤、先天性中胚叶肾瘤或婴儿骨化性肾肿瘤中发现。由于存在于大多数后肾间质肿瘤，BRAF p.V600E检测可能有助于疑难病例的鉴别诊断。

7号染色体拷贝数变异

PapRCC 通常以 7 号和 17 号染色体扩增为特征。在乳头状肾肿瘤中观察到7号和17号染色体三体，提示该扩增可能参与肿瘤发展的早期阶段。值得注意的是，7号染色体扩增和MET基因突变或重复协同增强致癌作用。总体而言，7 号和 17 号染色体变异已成为 papRCC 的一个独特特征，而其他染色体变异的意义可能不太明显。

8号染色体

ELOC

ELOC（以前称为 TCEB1）编码 elongin C 蛋白，VHL 复合物的关键成分，在 HIF1a 的生理泛素化和失活中发挥作用。ELOC 突变经常发生在残基 Y79 处的 VHL 结合位点，破坏 VHL-Elongin C 复合物并导致 Hif1a 稳定和致癌下游通路的激活。重要的是，最近的一项研究显示，双等位基因 ELOC 和 VHL 变异是相互排斥的。值得注意的是，在ELOC双等位基因失活的RCC中，未发现TSC1、TSC2或mTOR突变。为了确认 ELOC 突变 RCC 的诊断，需要 ELOC 突变的证据（图 2B）。

8号染色体拷贝数变异

染色体 8p 变异可能对ccRCC的预后有影响。8p 杂合性缺失（LOH）与晚期肿瘤分期相关，提示其在肿瘤发生和转移中的潜在作用。此外，MTSC中也可能存在8号染色体缺失。

9号染色体

CDKN2A/B

CDKN2A/B 基因位于人类染色体 9p21.3，编码三种重要的抑癌蛋白：p16INK4a、p14ARF 和 p15INK4b。这些蛋白在细胞周期调节和抑制肿瘤发展中起关键作用。p16INK4a蛋白抑制CDK4/6酶的活性，阻止细胞周期进程，抑制细胞增殖。CDKN2A/B基因突变、缺失或高甲基化会使这些抑制蛋白的功能失活，促进肿瘤的发展。CDKN2A变异可发生于ccRCC、高级别papRCC和CDC。CDKN2A或CDKN2B缺失和其他复杂的基因变异通常发生于高级别RCC肿瘤。

TSC1

结节性硬化症复合体 1（TSC1）基因位于人类染色体 9q34，编码 TSC1 蛋白。TSC1是结节性硬化复合体（TSC）的一个组成部分，与TSC2蛋白（由TSC2基因编码，位于染色体16p13.3）相互作用，共同调节mTOR信号通路活性。TSC1/2突变导致mTOR通路过度激活，驱动细胞增殖和生长，形成肾脏肿瘤。

TSC1 或 TSC2 双等位基因失活存在于 90% 以上的血管平滑肌脂肪瘤。此外，TSC1/2变异见于新型和新兴肾肿瘤亚型，包括ESC-RCC、嗜酸性空泡状肿瘤（EVT）、TFEB改变的RCC和低级别嗜酸细胞瘤（LOT）。有趣的是，表现出弥漫性 CK7 阳性和纤维肌瘤基质的肿瘤也可能携带 TSC/mTOR 通路突变，其中一些病例与结节性硬化症有关。目前，关于伴有TSC改变的肿瘤是否代表一种独特的病理实体，这一争论尚未完全解决。RCC“非特指型（NOS）”类别中的很多肿瘤存在TSC2体细胞突变或MTOR激活突变，提示这些因素可能是不同的肿瘤驱动因素。此外，TSC1/2突变常见于以显著平滑肌瘤基质为特征的RCC。综上所述，很多 RCC 与 TSC1/2 突变相关。因此，仅检测这些突变不能用于对肾肿瘤进行分类。然而，TSC1/2基因测序对于证实某些RCC亚型（如ESC-RCC）的诊断具有重要意义。

9号染色体拷贝数变异

TC-RCC 中报道了 9 号染色体缺失。染色体9p区域LOH事件与ccRCC的不良预后和肿瘤复发有关。

10号染色体

PTEN

磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）基因位于染色体 10q23，编码一种负调控细胞增殖、生长和存活的磷酸酶。PTEN基因突变导致PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活，常见于不同亚型的RCC，尤其是ccRCC和chrRCC。

Cowden综合征是一种遗传性多系统疾病，其特征是PTEN突变，使患者易患RCC，尤其是嫌色样形态学。

11号染色体

WT1

肾母细胞瘤基因1（WT1）位于人类染色体 11p13，编码在胚胎肾脏发育中起关键作用的 WT1 转录因子。在肾癌中，WT1基因突变是常见的遗传改变之一，已在几种肾癌亚型中报道，包括ccRCC，特别是肾母细胞瘤。约20%的散发性肾母细胞瘤存在WT1基因突变。

此外，WAGR 综合征是由含有 WT1 基因的染色体条带 11p13 的胚系缺失引起的。在 45-60% 的病例中，WAGR 综合征患者表现为肾母细胞瘤。Denys-Drash综合征与胚系WT1基因突变有关，发生肾母细胞瘤的风险为90%。

12号染色体

KRAS

KRAS基因位于人类染色体12p12.1，其突变导致KRAS蛋白活性持续增加，导致细胞增殖和存活信号传导异常。在肾癌中，KRAS突变很少见。最近的证据表明，它们是新的伴有核极向倒置特征的乳头状肾肿瘤（PRNRP）的特征；因此，未来KRAS检测可能与papRCC诊断相关。

17号染色体

TP53

TP53 基因位于染色体 17p13.1，编码一种在细胞应激反应和基因组稳定性维持中具有重要功能的肿瘤抑制因子。TP53失活突变导致异常细胞增殖和肿瘤形成。在ccRCC、papRCC、chrRCC和肾母细胞瘤中，TP53突变可能是额外的肿瘤驱动因素，与肿瘤进展（“二次打击”）有关。由于化疗诱导的细胞凋亡依赖于功能性p53，因此TP53突变可能与化疗耐药有关。

17号染色体拷贝数变异

17号染色体扩增经常发生于papRCC，在TC-RCC中也有报道。

22号染色体

SMARCB1

SMARCB1（也称为 INI1、SNF5 或 BAF47）基因位于人类染色体 22q11.23，编码 SWI/SNF 复合物的一个亚基，参与染色质结构和基因表达的调节。SMARCB1突变驱动异常的基因表达程序，促进肿瘤细胞增殖和转移。染色体易位或缺失导致的SMARCB1失活最为常见。重要的是，几乎所有的肾横纹肌样瘤都存在SMARCB1双等位基因缺失，这是该肿瘤类型的普遍特征之一。此外，在SMARCB1缺陷型肾髓样癌中发现了SMARCB1突变，伴有IHC显示SMARCB1蛋白（INI1）表达缺失。此外，INI1缺失的评估有助于SMARCB1缺陷型肾髓样癌和高级别浸润性尿路上皮癌或集合管癌的鉴别诊断。然而，有必要记住，可能存在其他以SMARCB1缺陷为继发事件的RCC。

EWSR1

位于22q12染色体的尤文肉瘤断点区域1基因（EWSR1）重排见于尤文肉瘤，尤文肉瘤是一种侵袭性癌症，可偶发于肾脏。原发性肾脏尤文肉瘤非常罕见，具有高度恶性，早期转移或快速复发。因此，将其与主要为儿童肾肿瘤的肾母细胞瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤或肾透明细胞肉瘤区分开来至关重要。

肾脏尤文肉瘤通常表现为小细胞组织学，但要明确诊断，分子检测是必不可少的。80% 至 95% 的患者携带t(11;22) (q24;q12)染色体易位，导致 EWSR1 的 N 端反式激活结构域与 FLI1 基因的 C 端 DNA 结合结构域融合。嵌合EWSR1/FLI1蛋白是一种强大的转录激活因子，促进细胞增殖，导致基因组不稳定。其他融合伴侣包括 WT1、ERG、ETV1、E1AF 和 FEV。重要的是，最近报道了EWSR1::TFE3 tRCC病例，表明EWSR1基因重排可能在MiT家族易位性RCC中发挥作用。在约60%的病例中，最常见融合伴侣FLI1的IHC表达可能提示肾脏EWSR1重排尤文肉瘤，但不足以诊断。EWSR1易位可以通过FISH或RT-PCR直接检测。然而，由于这些常规方法只能识别有限数量的融合伴侣，通量低且劳动密集，因此越来越多地被基于NGS的技术所取代，这些技术更强大，更灵敏，并且不需要事先了解融合伴侣。

此外，EWSR1::PATZ1基因融合反复见于甲状腺样滤泡性肾细胞癌（TFRCC），TFRCC在2016 WHO分类中被认为是一个临时实体。该名称源于胶体样管状细胞滤泡状排列，让人联想到甲状腺滤泡。一般来说，这些肿瘤是低级别的，表现出惰性的生物学行为。然而，最近报道了一例TFRCC具有肉瘤样分化和侵袭性行为，也携带EWSR1::PATZ1基因融合。

X染色体

TFE3

转录因子 E3（TFE3）基因位于 Xp11.2，相关蛋白属于转录因子 MiT 亚家族。TFE3易位是TFE3重排RCC的特征性事件，在2004 WHO分类中首次得到认可。TFE3 重排见于约 1-4% 的成人 RCC，在儿童 RCC 中更为普遍。这是一种罕见、通常具有侵袭性的疾病。TFE3重排RCC表现出广泛的形态，因此仅根据组织学标准进行诊断具有挑战性（图2C）。由于这个原因，TFE3重排RCC在年龄较大（>45岁）患者中可能被特别低估。

TFE3重排RCC报道了许多融合伴侣。由于TFE3融合的断点位点通常在框内，pre-mRNA剪接产生在外显子-外显子连接处融合的嵌合mRNA转录本。这些转录本编码与TFE3一系列编码C端的外显子相关的融合伴侣的N端部分。三种最常见的易位包括t(X;1)(p11.2;q21)，融合PRCC和TFE3基因；t(X;17)(p11.2;q25)，融合ASPSCR1 和 TFE3 基因；以及t(X;1)(p11.2;p34)，融合 SFPQ 和 TFE3 基因。最近利用RNAseq技术，发现了更多的融合伴侣，包括NONO、RBM10、DVL2、PARP14、GRIPAP1、MED15、KATA6A、NEAT1、EWSR1和CLTC。TFE3 融合伴侣通常涉及与 RNA 剪接和加工相关的基因，提示其在 TFE3 重排 RCC 肿瘤发生中的潜在作用。这些融合可持续激活TFE3或影响其核定位，驱动其致癌活性。然而，已知的 TFE3 基因融合种类相当多，可能导致 TFE3 重排 RCC 在形态学和临床上的高度异质性。此外，研究表明，TFE3重排RCC的预后取决于TFE3融合伴侣，凸显了准确分子检测的重要性。目前，TFE3重排RCC尚无标准化的诊断性检查，TFE3 IHC通常产生不可靠的结果。使用断裂分离探针的TFE3 FISH检测一直是诊断的金标准，但与TFEB-tRCC类似，该检测无法发现小的染色体内基因倒位，如RBM10::TFE3、GRIPAP1::TFE3、RBMX::TFE3和NONO::TFE3。基于NGS的技术可以在伴侣未知的情况下识别基因融合事件，能够对TFE3重排RCC进行准确的分子诊断，可能在未来更广泛地用于诊断常规。

总 结 

分子变异越来越多地用于肾癌的分类，特别是在涉及小活检、非典型高级别肿瘤和原发灶不明转移癌这些具有挑战性的病例中。然而，这些变异通常非一种类型的肾癌所独有，明确的诊断可能需要使用专门设计的 NGS panel 分析突变、拷贝数变异和易位。虽然单独检测VHL突变无诊断和预后意义，但近期研究表明，49%的VHL相关RCC患者对新型HIF-2α抑制剂Belzutifan治疗有显著反应。这提示检测VHL/HIF分子变异可能具有预测潜力，在未来可考虑用于指导治疗决策。

随着测序技术的发展和对分子标志物的了解增加，分子检测变得越来越重要，有助于肾癌的准确分类和临床决策。然而，与形态学特征相关联对于全面诊断是必不可少的。

参考文献：

Zhang X, Bolck HA, Rupp NJ, Moch H. Genomic alterations and diagnosis of renal cancer. Virchows Arch. 2023 Nov 24. doi: 10.1007/s00428-023-03700-9. Epub ahead of print. PMID: 37999735.

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