Nature子刊：小分子鸡尾酒组合，加速人类神经元成熟

撰文丨王聪 

编辑丨王多鱼 

排版丨水成文 

近年来，人多能干细胞（hPSC）分化领域的进展，使得我们能够根据需要获得多种特定的神经元亚型。 然而，该技术的应用仍然受到人类细胞成熟速度缓慢的阻碍，hPSC来源的神经元成熟过程类似于人脑发育的漫长过程，需要数月至数年才能达到成人样功能，这导致了疾病相关表型出现的培养时间延长。 事实上，大多数神经和精神疾病表现为出生后或成年神经元功能的损伤，例如突触连接、树突分枝和电生理功能。 因此，开发加速hPSC来源的神经元成熟的策略至关重要，以实现其在神经疾病建模和治疗中的全部潜力。 2024年1月2日， 斯隆-凯特琳癌症研究所的研究人员在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为： Combined small-molecule treatment accelerates maturation of human pluripotent stem cell-derived neurons  的研究论文 。 该研究成功筛选到了由四种化学物质组成的化学小分子组合鸡尾酒——GENtoniK ，能够通过抑制抑制神经元成熟的表观遗传因子和刺激促进神经元成熟的活性依赖因子，来 加速人多能干细胞 （hPSC） 来源的神经元的成熟 ，从而解决了从hPSC中产生成人样神经元成熟缓慢的主要瓶颈。 多种细胞外因子已被确定为神经元成熟的贡献者，包括胶质细胞、网络活动和神经营养因子。然而，在特定的微环境中，细胞内在成熟速率似乎占主导地位，并由物种特异性的分子时钟决定，这种时钟在人类神经元中运行得特别慢。例如，将人多能干细胞（hPSC）来源的皮质神经元移植到发育中的小鼠大脑中，其成熟遵循人类特异性的时间表，需要9个月才能达到成熟的、类似成人的形态和脊髓功能。同样，将小鼠、猪和人类的中脑多巴胺神经元移植到帕金森大鼠的大脑中，分别在4周、3个月和5个月后实现了移植物诱导的功能恢复，表明移植细胞保留了其内在的、物种特异性的体内成熟时间，而不是采用宿主动物的时间表 。 在这项研究中，研究团队建立了一种多表型的基于图像的检测方法，以监测几乎纯净的hPSC来源的深层皮质神经元培养物的成熟，并将其应用于筛选2688种生物活性化合物作为神经元的成熟驱动因素。 在筛选结果中，针对染色质重塑和钙依赖性转录的化合物组合成了一种促神经元成熟鸡尾酒，在广泛的成熟表型和多种细胞类型中有效。

具体来说 ，该研究识别了多种驱动神经元成熟的化合物， 包括赖氨酸特异性去甲基化酶1和端粒酶样1的抑制剂以及钙依赖性转录激活剂。四因子鸡尾酒组合（GSK2879552、EPZ-5676、NMDA、Bay K 8644），简称GENtoniK，在所有测试参数重促进了神经元 成熟，包括突触密度、电生理学和转录组学 。这种成熟效应在皮质类器官、脊髓运动神经元和非神经谱系（包括黑色素细胞和胰岛β细胞）中得到了进一步验证。在广泛的hPSC来源的细胞类型中观察到的成熟效应表明，控制人类细胞成熟时间的一些机制可能在不同谱系中共享。 

论文链接 ：

https://www.nature.com/articles/s41587-023-02031-z

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