Nature子刊：高小玲/陈红专团队揭示纳米递药系统脑内命运及其调控机制

撰文丨王聪 

编辑丨王多鱼 

排版丨水成文

纳米技术的快速发展为诊断和治疗提供了革命性的解决方案。许多有效的纳米药物，例如Abraxane、NanoTherm和Combidex，不仅包括有机纳米颗粒，还包括无机纳米颗粒，已经批准上市或正在进行临床试验。克服血脑屏障的限制，通过纳米颗粒实现充分的药物递送，也显示了纳米颗粒在治疗中枢神经系统（CNS）疾病方面的临床价值。

然而，人们普遍忽视了纳米材料本身可能与细胞膜相互作用，并进入细胞内，改变多种生物过程，最终导致纳米毒性。例如，纳米材料在脑内的积累可能会促进内质网应激，诱导神经元凋亡和自噬，并可能增加神经退行性疾病的风险。

因此，深入了解纳米材料与中枢神经系统（CNS）之间的相互作用以及如何调节工程纳米材料在大脑内的命运具有极其重要的意义。

2023年12月29日，上海交通大学医学院高小玲研究员、上海中医药大学陈红专教授、多伦多大学郑岗教授等（高金超博士为第一作者）在 Nature Nanotechnology 期刊发表了题为：Intracerebral fate of organic and inorganic nanoparticles is dependent on microglial extracellular vesicle function 的研究论文。

该研究发现了小胶质细胞产生的细胞外囊泡（EV）在大脑内对于无机纳米颗粒和有机N纳米颗粒的清除中发挥着至关重要的作用，这一发现填补了纳米递药系统的脑内命运调控领域研究的空白，同时为纳米递药系统的脑内安全应用提供了重要的理论和实验基础。

具体来说，与有机纳米颗粒不同，无机纳米颗粒通过抑制ERK1/2信号通路干扰小胶质细胞EV的生物发生，增加了无机纳米颗粒在小胶质细胞内的积累，阻碍了它们通过旁血管途径的清除。而通过ERK1/2激活剂刺激小胶质细胞EV的释放，增加了旁血管胶质淋巴途径介导的无机纳米颗粒从大脑的清除。

纳米材料在给药后可以被输送到体循环中，并可能分布到各种器官，包括肝脏、脾脏、肾脏和大脑。 一般来说，外周器官中的纳米材料可以通过肾脏和肝脏清除。 然而，关于纳米材料在大脑中的命运，我们仍然存在巨大的知识缺口。 进入大脑的纳米材料分布在周围的微环境中，或被实质细胞 所吸收，其中小胶质细胞已被证明负责吞噬 和纳米材料的迁移。 该团队之前的研究表明，在实质内注射后，约80%的有机纳米材料，例如重组高密度脂蛋白（rHDL）和聚乙二醇-β-聚乳酸（PEG-PLA）纳米材料，通过血管旁淋巴通路从小鼠脑中快速清除（半衰期<5小时）。 随后，这些纳米材料最终通过外周清除系统从体内消除。 相比之下，一些无机纳米材料，例如金纳米颗粒（AuNP）、量子点（QD）和硅基纳米颗粒，已被发现能够在大脑内存在长期积累。 此外，由于其优异的胶体稳定性和抗降解性，无机纳米材料在大脑内过度积累确实会引发神经毒性，甚至导致严重的全身性疾病的发生。 目前对无机纳米材料和有机纳米材料从脑内的不同清除过程知之甚少。 因此，了解各种纳米材料从脑内清除的可能机制，并寻找控制其脑内命运的方法，对于确保其安全和有效的使用至关重要。 在这项研究中，研究团队 探讨了无机纳米颗粒和有机纳米颗粒之间的差异清除行为，发现无机纳米颗粒与有机纳米颗粒不同，无机纳米颗粒在小胶质细胞内停留时间延长，破坏了小胶质细胞介导的血管旁运输，并且通过胶质淋巴管途径清除效率低下。 此外，该研究还发现有机纳米颗粒增加了小胶质细胞的细胞外囊泡（EV）的释放，并通过激活ERK1/2信号通路促进了小胶质细胞内纳米颗粒的清除。 相比之下，无机纳米颗粒处理抑制了ERK1/2信号，扰乱了小胶质细胞EV的生物发生，加剧了小胶质细胞内纳米颗粒的积累。 最后，通过应用ERK1/2激活剂，研究团队成功地促进了小胶质细胞内纳米颗粒的外流和通过胶质淋巴系统清除，从而显著改善了大脑内无机纳米颗粒的积累。  

总的来说，该研究为大脑内纳米颗粒清除的调控机制提供了独特见解，并促进了这些递送系统的潜在临床转化到中枢神经系统诊断和治疗。 

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-023-01551-8