Cell：张鹏/周虎/季红斌/高大明团队合作绘制小细胞肺癌蛋白基因组学图谱

肺癌 是全球癌症致死的首位原因，而小细胞肺癌约占肺癌总数的15%，是所有肺癌亚型中恶性程度最高、预后最差的亚型，其5年生存率仅为5%。与非小细胞肺癌形成鲜明对比，小细胞肺癌的治疗手段单一，患者总生存率止步不前。 分子表征与组学研究的不足极大限制了小细胞肺癌的基础和临床进展，迄今为止，仅有少量针对小细胞肺癌临床样本的基因组研究被报道，又由于小细胞肺癌普遍存在TP53和RB1的失活突变，缺乏驱动突变，使得难以通过基因突变信息获得有效靶点和分子分型。蛋白质作为生命功能的执行者，是95%以上药物的作用靶点，目前尚缺乏从蛋白质组层面对小细胞肺癌进行系统研究， 因此，全面系统地表征小细胞肺癌的蛋白质组学图谱，有利于深入理解小细胞肺癌的病理机制，对于实现更精准的小细胞肺癌分子分型和个性化治疗具有重要意义。 2024年1月5日，同济大学附属上海市肺科医院张鹏教授团队、中国科学院上海药物研究所周虎研究员团队与、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 季红斌 研究员团队和 高大明 研究员团队合作，在  Cell 期刊发表了题为： Proteogenomic Characterization of Small Cell Lung Cancer Identifies Biological Insights and Subtype-Specific Therapeutic Strategies 的研究成果 。 该研究对小细胞肺癌（SCLC）患者的肿瘤组织和配对癌旁组织样本进行了蛋白基因组学（Proteogenomics）分析，通过整合基因组、转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组等多维组学数据，系统揭示了小细胞肺癌的分子特征，提出新的分子分型及其针对性的个体化治疗策略，为深入理解小细胞肺癌的发病机制和改善临床治疗策略奠定了坚实的基础。  

研究团队通过对蛋白质组学数据进行监督分析筛选预后相关生物标志物，发现HMGB3的高表达与患者不良预后密切相关，并通过免疫组化实验在独立队列临床样本中得以验证。生物学实验表明，HMGB3可通过转录调控细胞连接相关基因表达促进小细胞肺癌的细胞迁移。 其次，该研究系统分析了小细胞肺癌的免疫微环境特征，发现ZFHX3突变与免疫细胞浸润水平升高密切相关。更重要的是，在接受PD-1或PD-L1抑制剂联合化疗的小细胞肺癌临床试验患者肿瘤样本中，研究团队证实了ZFHX3突变患者呈现更好的治疗响应，提示ZFHX3突变或可作为小细胞肺癌免疫治疗受益的生物标志物。 最后，该研究利用多组学数据基于非负矩阵分解算法将小细胞肺癌分为四个亚型（nmf1-4），系统表征了各亚型独特的分子特征并提出潜在治疗策略。其中，nmf1为经典亚型，表现为增殖快、E2F活性高、复制压力高，提示可能受益于基于顺铂+依托泊苷的一线化疗方案；nmf2亚型肿瘤表现出显著升高的DLL3表达，提示可能受益于靶向DLL3的治疗方案；nmf3亚型肿瘤在磷酸化蛋白质组层面表现出受体酪氨酸激酶（RTK）通路的显著激活，提示可能受益于靶向RTK的治疗方案；nmf4亚型患者表现出特异性升高的MYC表达及MYC通路激活，提示可能受益于极光激酶（AURK）抑制剂。研究团队还建立了大规模的小细胞肺癌人源肿瘤异种移植（PDX）模型和细胞系移植瘤（CDX）模型，并对其进行基因组学和蛋白质组学整合分析，在进行类似分子分型的基础上验证了基于临床样本分子分型的针对性治疗策略。  

小细胞肺癌蛋白基因组学分析 

该研究是国际上首次大规模对小细胞肺癌临床队列开展蛋白质组和磷酸化蛋白质组表征。这些研究成果为小细胞肺癌的病理机制解析、预后检测、分子分型及个性化治疗提供了理论依据，同时产生的高质量大数据将为广大小细胞肺癌的基础与临床研究者提供支持，推动小细胞肺癌研究领域的发展。 同济大学附属上海市肺科医院/上海药物所刘倩博士、上海市肺科医院章靖博士、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心郭晨晨博士、博士研究生王梦成、同济大学生命科学与技术学院王晨飞教授为该论文共同第一作者。张鹏教授、周虎研究员、季红斌研究员和高大明研究员为该论文共同通讯作者。 

论文链接 ：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01335-1