复发风险降低60%!特瑞普利单抗注射液再填适应症

近几十年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高。

1月2日，君实生物宣布由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液（拓益）联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者的新适应症上市申请于近日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。这是我国首个、全球第二个获批的肺癌围手术期疗法。

此次获批主要基于NEOTORCH研究（NCT04158440）的研究结果。NEOTORCH是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，该研究共纳入404例IIIA-IIIB期NSCLC患者，以1:1的比例被随机分配至特瑞普利单抗联合化疗组（n=202）或安慰剂联合化疗组（n=202），分别接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗术前3周期及术后1周期治疗（鳞癌患者化疗方案为紫杉类+铂类，非鳞癌患者化疗方案为培美曲塞+铂类），随后接受特瑞普利单抗或安慰剂辅助治疗13周期。

数据截止日期为2022年11月30日，中位随访时间为18.3个月。相较于单纯化疗，特瑞普利单抗组的无事件生存期（EFS）显著改善（研究者评估的中位EFS分别为：尚未达到vs15.1个月），将患者的疾病复发、进展或死亡风险降低了60%。

此次获批是特瑞普利单抗在中国获批的第七项适应症。此前，特瑞普利单抗已在黑色素瘤、鼻咽癌、食管癌、尿路上皮癌及非小细胞肺癌领域获得认可。

2018年12月17日，国家药品监督管理局有条件批准首个国产PD-1单抗—特瑞普利单抗注射液上市，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。

黑色素瘤，通常是指恶性黑色素瘤，是黑色素细胞来源的一种高度恶性的肿瘤，多发生于皮肤，也可发生于黏膜（包括内脏黏膜）、眼葡萄膜、软脑膜等部位。恶性黑色素瘤可由先天性或获得性良性黑素细胞痣演变而成，或由发育不良性痣恶变而来，也可以是新发生。皮肤恶性黑色素瘤占皮肤恶性肿瘤的第三位（约占6.8%-20%）。近年来，恶性黑色素瘤的发生率和死亡率逐年升高，与其他实体瘤相比，其致死年龄更低。

在一项II期研究中，共纳入128例黑色素瘤患者，完全缓解1例，部分缓解21例，病情稳定51例，客观缓解率17.3%，疾病控制率57.5%。中位反应持续时间未达到。中位无进展生存期为3.6个月，中位总生存期为22.2个月。在恶性黑色素瘤患者中显示出了优异的临床数据。

2021年2月，特瑞普利单抗用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的新适应症上市申请获得批准，成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗。

鼻咽癌（NPC）是一种原发于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，为我国常见的头颈肿瘤之一。分布具有鲜明的地域性特征，在中国南部尤其高发。2020年全球有13.3万新发病例，其中中国的新发病例约占全球一半。此外在全球范围内，中国的鼻咽癌死亡病例数也位居第一。

此次获批基于POLARIS-02的研究（NCT02915432）。在这项单臂、多中心的II期研究中，纳入190例患者，总缓解率（ORR）为20.5%，中位反应持续时间(DOR)为12.8个月，中位无进展生存期(PFS)为1.9个月，中位总生存期（OS）为17.4个月。在92例至少两次全身化疗失败的患者中，ORR为23.9%。PD-L1+和PD-L1患者的ORR分别为27.1%和19.4%。

图为本研究队列中鼻咽癌患者的肿瘤反应。(A)独立审查委员会(IRC)根据RECIST v1.1评估的至少一次治疗后放射学评估患者的肿瘤大小与基线的最大变化。条的长度表示目标病变的最大减少或最小增加。(B) IRC根据RECIST v1.1评估的个体肿瘤负荷随时间的变化。治疗前评估肿瘤反应，第一年每8周评估一次，第二年每12周评估一次，直到疾病进展。

2021年4月，特瑞普利单抗用于治疗含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌的新适应症上市申请获得批准。

尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，包括膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌。据2020年全球癌症统计数据，男性新发恶性肿瘤病例中，膀胱癌占4.4%，位列第6位。

此次获批基于POLARIS-03研究，POLARIS-03研究是一项单臂多中心研究，旨在评估特瑞普利单抗用于标准一线治疗失败后的晚期UC患者的有效性和安全性。研究共纳入151例患者，PD-L1阳性患者仅占31.8%。结果显示，总缓解率（ORR）为25.8%，PD-L1阳性患者为41.7%。整体人群中位无进展生存期为2.3个月，中位生存期则为14.4个月；PD-L1阳性患者则分别为3.7个月和35.6个月。该研究证实了特瑞普利单抗在一线化疗失败后的晚期UC患者中的有效性和安全性。

图A为与肿瘤PD-L1表达或TMB相关的临床反应。B为PD-L1+、PD-L1−和PD-L1状态未知患者的PFS。图C为 PD-L1+，PD-L1−和PD-L1状态未知患者的OS。图D为通过WES对135例可用患者进行遗传改变和频率鉴定。

2022年5月，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的新适应症上市申请获得批准。

食管癌是消化道领域最常见的恶性肿瘤之一。据统计，2020年中国的食管癌新发病例数高达32万，死亡病例数达到30万，均占到全球的一半以上，发病率和死亡率分别位居国内所有恶性肿瘤中的第五和第四位。

此次新适应症的获批主要基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床试验JUPITER-06（NCT03829969）的研究数据。研究结果显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合TP化疗让更多晚期食管鳞癌患者获得了更好的生存获益，其中中位OS大幅延长至17个月，PFS为5.7个月，疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，P＜0.0001），且无论患者PD-L1表达如何，均可获益。

2022年9月，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的新适应症上市申请获得批准。

此次特瑞普利单抗获批是基于CHOICE-01研究结果。2019年4月2日至2020年8月5日，从59个参与中心筛选了835名患者。共有465名患者成功入组，并按2:1的比例随机分配到特瑞普利单抗加化疗组(n=309)或安慰剂加化疗组(n=156)，特瑞普利单抗组的客观缓解率（ORR）较单纯化疗组提高了近32%（58.6% vs 26.5%），中位缓解持续时间（DoR）延长1.7倍。更令人欣喜的是，特瑞普利单抗+化疗治疗的2年生存率更是达到了62.6%，较对照组提高了一倍以上（对照组30.1%），降低了52%死亡风险。

(A)意向治疗人群中的总生存期（OS）。(B)关键亚组的总生存率。

2023年10月，中山大学肿瘤防治中心作为全球临床试验牵头单位，中国医药企业自主研发的抗PD-1单抗药物—特瑞普利单抗的生物制品许可申请（BLA），获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗，联合用于一线治疗。这是FDA有史以来批准的第一个鼻咽癌适应症，也是FDA批准的第一个中国本土自主研发、生产的创新生物药。

相信随着更多适应症获批，癌友患者将迎接更多治疗选择，向长生存之路迈向坚实的一步。

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参考资料

1.Perioperative toripalimab + platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy in resectable stage II/III non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim event-free survival (EFS) analysis of the phase III NEOTORCH study. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)

2.Safety, activity, and pharmacokinetics of camrelizumab in advanced Asian melanoma patients: a phase I study - PMC (nih.gov)

3.Safety, Efficacy, and Biomarker Analysis of Toripalimab in Patients with Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma: Results from a Multicenter Phase II Trial POLARIS-03 | Clinical Cancer Research | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)

4.Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Treatment-Naive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial (CHOICE-01) | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)

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