快报 | 2型糖尿病与IGRA阳性肺结核患者肺部空洞形成的关联研究

作者：杨敏，李培，刘晗，朱小杰，朱国峰，张培泽，邓国防

作者单位：国家感染性疾病临床医学研究中心，深圳第三人民医院（杨敏，李培，刘晗，朱小杰，朱国峰，张培泽，邓国防）；中国兽药检验研究所（朱小杰）。

通信作者：邓国防和张培泽，深圳市第三人民医院

The association between type 2 diabetes and pulmonary cavitation revealed among IGRA-positive tuberculosis patients.

Yang M, Li P, Liu H, Zhu X, Zhu G, Zhang P, Deng G.

Front Med (Lausanne), 2023,10:1245316.

doi: 10.3389/fmed.2023.1245316.

PMID: 38126070. 

摘要

背景：结核病（TB）合并糖尿病（DM）对TB的根治构成了重大障碍，尤其在糖尿病患者中，TB可增加肺部空洞的形成。本研究旨在分析2型糖尿病和IGRA检测结果与肺结核（PTB）患者肺部空洞形成的关联。方法：采用横断面研究方法，纳入2014年5月1日至2019年6月30日在深圳市第三人民医院肺病二科诊治的1658例经抗酸杆菌涂片或分枝杆菌培养证实的PTB患者。纳入标准包括：行胸部CT检查（确定是否有肺部空洞形成）、干扰素-γ释放试验（IGRA；确定是否为IGRA阳性）、血糖评估（确定是否患糖尿病）。结果：共有861例患者满足纳入标准，年龄中位数为36.7岁，男性占63.6%，IGRA阳性占79.7%，糖尿病患者占13.8%，肺部空洞形成患者占40.8%。在这些PTB患者中，糖尿病与肺部空洞形成之间存在关联（adjustedOR=2.54，95%CI：1.66～3.94，P<0.001）。根据IGRA阳性/阴性、肺部空洞是否形成和是否合并糖尿病，对6个亚组进行了单因素和多因素logistic回归分析，发现在IGRA阳性亚组中，糖尿病与肺部空洞形成之间存在密切关联（adjustedOR=3.07，95%CI：1.86～5.16，P<0.001），但在IGRA阴性患者中未观察到这种关联。结论：在IGRA阳性的结核病患者中，肺部空洞与2型糖尿病之间存在显著关联。

关键词：肺结核；糖尿病；肺空洞；IGRA；危险因素

肺结核（PTB）仍然是全球主要的健康挑战，2022年全球新增肺结核患者达1000万例。糖尿病作为一种代谢紊乱性疾病，与先天和适应性免疫功能障碍以及特定细胞因子和趋化因子的改变相关。有研究表明，糖尿病患者罹患活动性肺结核的风险比常人高2～4倍，高达16%的肺结核患者可能合并糖尿病。作为肺结核的关键病理特征和危险因素，肺空洞与治疗效果不佳、复发、更高的传播率密切相关。以往的研究表明，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的空洞性肺结核发病率更高。患有糖尿病的肺结核患者会出现持续性高血糖，导致一系列异常代谢产物和超氧化物生成增加，从而激活炎症通路并导致免疫系统失调，这表明糖尿病合并肺结核患者的异常和渐进性的性免疫反应可促进空洞形成。干扰素-γ作为对结核分枝杆菌的保护性免疫反应的重要细胞因子，干扰素-γ释放试验 (IGRA) 已被常规用于结核感染的临床筛查。在本研究中，我们评估了肺部空洞形成或合并糖尿病是否与肺结核患者IGRA检测结果存在关联。

材料和方法

采用回顾性性研究方法，纳入2014年5月1日至2019年6月30日于深圳市第三人民医院肺病二科经痰涂片或分枝杆菌培养阳性的确诊肺结核患者1658 例，入组流程如图1。所有患者均行胸部CT检查、IGRA检测及血糖评估。研究数据被输入电子表格并使用R 4.1.2统计软件进行分析。生物信息分析使用 https://www.OmicStudio.cn上的omicstudio工具。对于分类变量采用Wilcoxon秩检验，连续变量采用Kruskal-Wallis U检验，以双侧P<0.05为差异有统计学意义。为了确认肺结核患者肺部空洞形成的相关危险因素，研究开发了单因素和多因素logistic回归模型。人口统计学变量的基线信息包括性别、年龄、种族、婚姻状况、工作状况、行为危险因素（如吸烟和饮酒），以及临床实验室数据[如血红蛋白(HGB)、白蛋白（ALB）、白细胞计数（WBC）、淋巴细胞绝对值（LYN）、中性粒细胞百分比（GRA）、单核细胞（MONO）和C反应蛋白（CRP）]被视为混杂因素。此外，还计算了各变量与肺空洞之间关联程度的比值比（OR）及其95%置信区间（95%CI）。对于单因素分析中P≤0.20的变量，首先被纳入一个饱和的多元logistic回归模型。优化的模型是通过“both”逐步回归过程生成的，并且通过对比似然比检验和最小的Akaike信息准则（AIC）值来确定最合适模型。方差膨胀因子（VIF）被用来检测回归分析中的多重共线性。VIF＞5的变量被视为存在多重共线性，并逐步手动剔除具有多重共线性的变量，直到消除多重共线性。模型的拟合度还通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验进行评估。利用R包“pROC”绘制了ROC曲线，以显示模型的预测准确性。使用“lme4”和“gtsummary”包构建和展示单因素和多因素logistic回归模型。数据导入、处理和可视化采用了“tidyverse”包。此外，我们采用了与上述类似的方法来探索预测因子与IGRA的潜在关联，以及与IGRA结果相关的预测因子与肺空洞形成之间的关系。

图1 研究人群入组流程图

结  果

一、入组人群临床特征

最终纳入861肺结核患者。患者年龄中位数为36.7 岁，其中548 例（63.6%）为男性，351例（40.8%）经胸部CT检查确诊为空洞性肺结核，119例（13.8%）合并糖尿病，686例（79.7%） IGRA检测结果呈阳性。

二、肺结核患者空洞、糖尿病和IGRA检测结果的单因素和多因素logistic回归分析

单因素和多因素logistic回归分析发现，糖尿病与空洞形成间存在显著相关（adjustedOR=2.54，95%CI：1.66～3.94，P<0.001），见表1。但空洞形成与IGRA、糖尿病与IGRA之间均无均显著相关（adjustedOR=1.10，95%CI：0.79～1.56，P=0.600；adjustedOR=0.95，95%CI：0.60～1.56，P=0.842）。

表1  结核病患者肺空洞危险因素的单因素和多因素逻辑回归分析

三、对特定肺结核患者亚群的单因素和多因素logistic回归分析

根据有无肺空洞、是否合并糖尿病和IGRA阴性或阴性，我们将入组的结核病患者分为6个特定亚组，并进一步进行危险因素分析。

在有空洞亚组（351例）中，未观察到IGRA检测结果与糖尿病之间的相关性（adjustedOR=1.42，95%CI：0.74～2.92，P=0.314）。而年龄（adjustedOR=1.08，95%CI：1.05～1.11，P<0.001）、婚姻状况（adjustedOR=6.18，95%CI：2.03～26.86，P=0.004）和HGB（adjustedOR=1.02，95%CI：1.00～1.03，P=0.019）均为合并糖尿病的危险因素。

在无空洞亚组（510例）中，年龄（adjustedOR=0.97，95%CI：0.96～0.99，P=0.0008)、WBC（adjustedOR=0.9，95%CI：0.84～0.97，P=0.0077）和HGB（adjustedOR=1.01，95%CI：1.0～1.02，P=0.0496）均为IGRA检测结果的影响因素。在该亚组中，IGRA与糖尿病之间没有显著相关性（adjustedOR=0.54，95%CI：0.27～1.11，P=0.0824），但糖尿病与年龄（adjustedOR=1.10，95%CI：1.07～1.14，P<0.001）和性别（adjustedOR=0.38，95%CI：0.15～10.86，P=0.027）之间均存在显著相关性。

在合并糖尿病亚组（119例）中，没有观察到与IGRA检测结果相关的影响因素。但性别（adjustedOR=0.54，95%CI：0.38～0.77，P<0.001）、饮酒（adjustedOR= 2.26，95% CI：1.39～3.70，P=0.001)、工作（adjustedOR=1.61，95%CI：1.14～2.26，P=0.006）、种族（adjustedOR=3.50，95%CI：1.46～9.00，P= 0.006）均与空洞形成明显相关。在该亚组中，IGRA与空洞之间也没有显著相关性（adjustedOR=2.1，95%CI：0.80～5.52，P=0.129）。

在未合并糖尿病亚组（742例）中，年龄（adjustedOR=0.98，95%CI：0.96～0.99，P=0.001）和HGB（adjustedOR=1.01，95%CI：1.00～1.02，P=0.017）均与IGRA检测结果明显相关。在该亚组中，IGRA与糖尿病之间没有显著相关性（adjustedOR=0.97，95%CI：0.67～1.41，P=0.878）。

在IGRA阳性亚组（686例）中，工作（adjustedOR=0.60，95%CI：0.42～0.86，P=0.005）、民族（adjustedOR=4.12，95%CI：1.56～12.2，P=0.006）、吸烟（adjustedOR=1.65，95%CI：1.03～2.66，P=0.037）、饮酒（adjustedOR=1.85，95%CI：1.06～13.26，P=0.031）、WBC（adjustedOR=1.14，95%CI：1.07～1.22，P<0.001）和糖尿病（adjustedOR=3.07，95%CI：1.86～5.16，P<0.001）均是空洞形成的影响因素（表2）。

表2  IGRA阳性的结核病患者中肺空洞危险因素的单因素和多因素逻辑回归分析

在IGRA阴性亚组（175例）中，性别是唯一与空洞形成相关的影响因素（adjustedOR=0.51，95%CI：0.26～0.98，P=0.046），见表3；只有年龄（adjustedOR=1.06，95%CI：1.01～1.10，P=0.011）是该亚组中发生糖尿病的危险因素。

表3  IGRA阴性的结核病患者肺空洞危险因素的单因素和多因素逻辑回归分析

结  论

在本研究中，我们发现在IGRA阳性的结核病患者中，肺空洞形成与2型糖尿病之间存在显著关联。这一观察结果强烈暗示在IGRA阳性结核病和IGRA阴性结核病个体中，有肺空洞或合并糖尿病的免疫机制可能存在差异。进一步探究IGRA阳性和IGRA阴性结核病患者中有肺空洞或合并糖尿病的情况将揭示结核病的更多免疫特征。

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供稿：杨    敏

编辑：孟    莉

审校：范永德

发布日期：2024-01-04

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