Cancer Cell：EGFR激活的肌成纤维细胞促进胰腺癌转移

编辑丨王多鱼 

排版丨水成文 

胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上。近年来，胰腺癌发病率明显上升，据预测，到2030年，PDAC将成为癌症相关死亡的第二大常见原因，仅次于肺癌。 胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，由于生存率低、预后差，胰腺癌也被称为“癌中之王”。 因此，研究PDAC的转移机制以及预防和治疗方法是一项优先任务。 与其他癌症相比，PDAC的特点是具有丰富的非恶性间质，可促进癌症生长和治疗耐药性。 该间质的大部分由癌症相关成纤维细胞（CAF）组成，包括分子上和潜在功能上多样化的肌成纤维CAF（myCAF）、炎性CAF（iCAF）和抗原呈递CAF（apCAF）。 对不同CAF细胞 群体进行基因缺失或药理学靶向治疗会导致不同的结果，突显了更好地理解维持肿瘤促进的CAF的身份和功能的信号通路的必要性。 2023年12月28日，剑桥大学的研究人员在 Cancer Cell 期刊发表了题为： EGFR-activated myofibroblasts promote metastasis of pancreatic cancer  的研究论文。 该研究揭示了 EGFR 激活的肌成纤维CAF（myCAF）促进胰腺导管腺癌（PDAC）转移，这新研究为myCAF异质性提供了功能相关性，并确定了预防和治疗PDAC肿瘤转移的候选靶点。

胰腺导管腺癌（PDAC）的预后很差。癌症相关成纤维细胞（CAF）被认为是潜在的治疗靶点，但我们对这些高度异质性细胞群体的了解仍然不足，这限制了有效治疗策略的开发。

该团队之前发现，白细胞介素1（IL-1）和转化生长因子β（TGF-β）是分别诱导iCAF和myCAF形成的主要恶性细胞源性配体。虽然IL-1信号通路下游的通路已经揭示了iCAF治疗靶点，但TGF-β诱导的myCAF中活跃的通路在很大程度上是未知的。

在这项研究中，研究团队展示了TGF-β通过双调蛋白（AREG，一种EGF样分子）介导的自分泌过程在myCAF中诱导表皮生长因子受体/Erb-B2受体（EGFR/ERBB2）信号通路。

在PDAC类器官源性培养物和小鼠模型中抑制这种EGFR/ERBB2信号网络对不同的CAF亚型产生不同的影响，为其异质性机制提供了深入的认识。值得注意的是，EGFR激活的myCAF促进小鼠PDAC转移，揭示了myCAF异质性的功能意义。最后，对其他癌症数据集的分析表明，这些过程可能在其他恶性肿瘤中同样发挥作用。这些研究数据为myCAF异质性提供了功能相关性，并确定了预防和治疗PDAC肿瘤转移的候选靶点。

总的来说，该研究揭示了EGFR激活在PDAC CAF细胞群体中的一个以前未知的作用。TGF-β诱导PDAC myCAF表达双调蛋白（AREG），触发自分泌EGFR/ERBB2反应。这个调控网络似乎微调了CAF细胞状态的平衡，相对于iCAF表型更有利于myCAF。因此，EGFR/ERBB2抑制优先针对myCAF而非iCAF。此外，在体内，这种效应似乎仅限于CD90− myCAF这个子集，该子集显示更高的EGFR信号激活。最后，该研究证明了EGFR激活的myCAF在促进小鼠PDAC转移中的作用。

因此，该研究揭示了一种双向恶性细胞-成纤维细胞串扰（crosstalk）调控PDAC myCAF分子和功能异质性并驱动肿瘤转移的机制。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00430-0