MET靶点类器官疾病模型精选

Met靶点

MET也称为c-MET，为原癌基因，位于人类7号染色体(7q31)，编码一个分子量为190 kDa的蛋白，c-MET蛋白具有酪氨酸激酶活性，与HGF结合激活下游信号通路，促进细胞增殖、生长、迁移、血管生成，当Met基因出现异常时，就会持续激活相关信号通路，使癌细胞不断增殖和转移，所以MET也被誉为继EGFR、ALK和ROS之后的又一大肺癌主要驱动基因。

c-MET通路异常激活主要包括MET14外显子跳跃突变、MET扩增和MET过表达3种类型。不同的MET变异可能具有不同的致癌潜力，MET基因14外显子跳跃突变不同于其他MET变异，是强致癌驱动因素，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET14外显子跳跃突变率约为4%，而在恶性程度高，预后极差的肺肉瘤样癌中，其突变率高达4.9%~31.8%。目前MET14外显子突变成为药物开发的一个很有吸引力的研发靶点。

MET14外显子跳跃突变编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区，14号外显子上游端和下游端的剪接位点可发生多种影响剪接供体与受体位点的突变，这些突变可能导致前mRNA剪接过程中14号外显子随其两端的内含子一同被剪接致MET14号外显子缺失，而这一负性调控区域缺失将导致c-MET蛋白泛素化和降解降低，引起下游信号持续激活，最终成为致癌因子，导致肿瘤发生。

图1：CMET信号通路示意图

MET靶点药物研发进展（实体瘤）

1. 埃万妥珠单抗（Rybrevant）  Johnson&Johnson

Rybrevant是一种靶向EGFR和MET的全人源双特异性抗体，于2021年5月获得FDA加速批准，用于治疗经FDA批准的检测到具有EGFR外显子20插入突变的铂类化疗进展或转移的NSCLC成人患者。临床研究数据显示：与单独化疗相比，Rybrevant联合化疗的一线治疗可使既往未经治疗的EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC患者的疾病进展或死亡风险降低60%；Rybrevant联合拉泽替尼在用于EGFR外显子19缺失（ex19del）或L858R的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时可使疾病进展或死亡的风险降低30%，与单独化疗相比，Rybrevant联合或不联合拉泽替尼联合化疗的方案在EGFR外显子19缺失（ex19del）或L858R的局部晚期或转移性奥希替尼耐药后NSCLC患者中分别降低了56%和52%的疾病进展或死亡风险。

2. 卡马替尼（Capmatinib）   NOVARTIS

Capmatinib是一种针对MET的口服激酶抑制剂，具有良好的药代动力学特性。2020年5月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗MET14外显子跳跃突变（METex14）的转移性非小细胞肺癌成年患者。卡马替尼是首个针对METex14突变的靶向药物。

3. 特泊替尼（Tepotinib）  Merck

Tepotinib是一种选择性的口服Met抑制剂，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。除了治疗原发MET突变的肺癌患者外，Tepotinib还可以治疗EGFR耐药后发生的继发性MET突变的患者。

4. 沃利替尼（Savolitinib）  和记黄埔医药

Savolitinib (AZD-6094) 是一种高选择性、口服c-Met 抑制剂，Savolitinib (AZD-6094) 以 ATP 竞争的方式选择性结合并抑制 c-Met 的激活，破坏 c-Met 信号转导途径。2020年07月29日，和黄中国医药科技有限公司（简称“和黄医药”或“Chi-Med”）宣布：中国国家药品监督管理局（NMPA）已将沃利替尼（savolitinib）治疗间充质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变（MET exon14 skipping，METex14）的非小细胞肺癌（NSCLC）的新药上市申请纳入优先审评。这是沃利替尼在全球范围内的首个新药上市申请，也是中国首个选择性MET抑制剂新药上市申请。

5. 爱沙替尼（Ensartinib）  贝达药业

Ensartinib 是一种双重 ALK/MET 抑制剂，是贝达药业自主研发的一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，此次申报的适应症为：用于克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。恩沙替尼的体外实验显示其同样对ROS1、C-MET等激酶有一定的抑制作用。

MET靶点类器官疾病模型

科途医学目前已成功构建出一批MET突变或MET/HGF基因扩增的类器官模型（PDO）及PDOX小鼠模型，并且对模型进行了以下验证：

Ø 模型的组织病理学结构（HE&IHC）

Ø 模型的连续多代次稳定扩增和传代性能

Ø 部分类器官体内成瘤模型构建，PDOX模型

Ø OncoCode Panel（673基因）NGS 测序或全外显子组测序（Whole Exome Sequencing，WES）

Ø 部分MET Exon14 Skipping突变类器官模型对Ensartinib化合物敏感性检测

这些MET突变的疾病模型覆盖肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、食管癌等高发瘤种，并包含以下MET突变位点：

² MET Exon14 Skipping  c.3028G＞A p.D1010N

² MET Exon14 Skipping  c.3028G＞T p.D1010Y

² MET/HGF gene amplification 

² MET R1170*/ R469*/T1050S/ S1033A/ E157K/ D1228N/ G408A/ M822I/ Q42H/ H633L/ T1381A/ R417Q/ F206S/ G645R/ H633L/ E883G/ R739H

这些MET突变类器官模型可作为MET靶点药物研发及临床转化医学研究的工具，为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。

图2：肺癌KO-42545（MET Exon 14 Skipping突变）类器官模型明场照片及对Ensartinib的药物敏感性

科途医学成功将肺癌KO-42545（MET Exon 14 Skipping突变）类器官移植到BALB/c裸鼠体内，建立了PDOX人源异种移植瘤模型，并采集了KO-42545 PDOX模型瘤体生长曲线、荷瘤小鼠体重变化曲线以及瘤体取瘤后进行的HE染色等数据，在下方进行了展示。

图3：肺癌KO-42545（MET Exon 14 Skipping突变）类器官PDOX小鼠体内成瘤数据

图4：肺癌KO-42545（MET Exon 14 Skipping突变）类器官PDOX小鼠体内成瘤照片

图5：肺癌KO-42545（MET Exon 14 Skipping突变）类器官PDOX小鼠模型HE染色照片

MET突变类器官模型精选产品列表：

MET Exon14 Skipping 突变模型

MET/HGF基因扩增模型

MET 其他突变模型

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