免疫治疗出现不良反应怎么办？大部分可逆！这5大原则、6大措施

近年来，肿瘤免疫治疗已经成为肺癌、肝癌、肠癌、胃癌、乳腺癌等多种肿瘤重要的治疗手段之一，越来越多的患者获益于免疫治疗。

不可否认的是，免疫治疗也会带来一些相关的不良反应，该如何处理呢？怎么选择后续方案呢？

免疫治疗不良反应——免疫系统对正常组织的识别与攻击

肿瘤免疫治疗包括免疫药物治疗、免疫细胞治疗等，主要通过激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。

与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。免疫治疗激活了患者的免疫系统对肿瘤细胞进行攻击，同时，也可引起免疫系统对于正常组织的识别和攻击，造成一系列不良反应。

比如，ICIs（免疫检查点抑制剂）通过解除免疫抑制、活化T细胞功能，增强免疫，提高对肿瘤细胞的杀伤作用；同时，活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体增加、细胞因子增加等诱发自身免疫炎症，产生一系列免疫治疗相关不良反应。

irAE涉及全身多个系统及器官，需把握5大原则进行处理

irAE（免疫治疗药物相关不良反应）涉及全身多个系统及器官，主要分为4级，具体分级根据受累靶器官不同而有所差异。

irAE的分级（部分）

一般而言，1级-2级irAE无需住院治疗，患者无症状或症状轻微；3级irAE需住院治疗，患者出现显著症状或症状持续加重；4级irAE需考虑收入重症监护病房治疗，患者出现威胁生命的症状或体征。不良反应的发生率如何？

免疫治疗不良反应

据研究数据显示，单药irAEs的发生率在15%~90%不等。2019年发表在JAMA Oncol上的一篇大型meta分析发现，全级别irAEs发生率约66%，3级及以上irAEs发生率约14.0%。

同时，数据表明，联合用药的不良反应发生率高于单药治疗，使用抗PD-1和PD-L1抗体的患者3级以上irAEs的发生率为7%~12%，抗 CTLA-4 抗体的患者为10%~18%，联合治疗的患者为41.5%。另外，致死性irAEs并不常见，对7个中心的3545例接受 ICIs治疗的患者进行回顾，发现死亡率仅0.6%。

出现irAE，需把握以下几个原则：

1、出现≥2级irAE，应暂停ICIs治疗，若症状或（和）实验室检验指标降至1级及以下可恢复治疗；若症状持续>1周，应开始糖皮质激素（GC）治疗；

2、出现3级-4级irAE，应给予GC治疗，症状逐步恢复至1级及以下后开始减量，总体疗程一般维持在4周-6周；

3、对于出现4级irAE（非替代治疗可控制的内分泌irAE）患者，需永久停用ICIs治疗；对于≥2级irAE持续6周以上、GC无法在12周内减量至泼尼松10 mg以下的患者也需考虑永久停用ICIs治疗；

4、若静脉GC≥3天（72小时）症状无改善患者，应考虑免疫调节剂或其他方案治疗；

5、在ICIs治疗过程中，允许使用灭活或灭活制剂的疫苗，但不建议在ICIs治疗期间接种活疫苗。

常见的irAE以及具体应对措施：

不同不良反应出现的时间不同，大部分可逆

1、皮肤毒性：这是免疫治疗常见的毒性反应，出现较早，通常在开始治疗6周内出现，可表现为红斑、皮疹（斑丘疹、脓疱疹）、瘙痒、反应性毛细血管增生症。

一般需依据严重程度选择局部润肤剂、抗组胺药、高强度皮质类固醇乳膏治疗，静脉注射皮质类固醇治疗。

2、胃肠道毒性：常表现为腹泻、腹痛或肠炎，通常在开始治疗的6~8周出现。

1级肠炎或腹泻主要是对症治疗，比如遵医嘱服用洛哌丁胺、饮食方面避免吃高纤维、高脂的食物等，一般无需停用ICIs；对于治疗无效的1级和2级及以上的腹泻或肠炎患者，糖皮质激素是首选的治疗药物，必要时可能需要停用ICIs。

3、肝毒性：通常无特殊的临床表现，主要以辅助检查中ALT和（或）AST升高为特征，伴或不伴有胆红素升高。免疫治疗相关肝毒性的发生率为2%~10%，一般发生在开始免疫治疗后的6~14周。

对于转氨酶或总胆红素水平轻度（1级）升高的患者，如果没有相关的临床症状，可继续免疫治疗，但需定期监测肝功能直至恢复正常。对于出现严重肝毒性反应的患者，需进行激素治疗，必要时需停用ICIs。

4、心脏毒性：免疫治疗相关的心脏毒性罕见，可以表现为心肌炎、心力衰竭、心碎综合征（Takotsubo综合征）等。心肌炎的发病率为1.14%，但致死率为50%，其发病中位时间约在开始ICIs治疗后的34天，大多数会在治疗3个月内出现。

明确发生ICI相关心血管并发症后，应停止使用ICI以防止进一步的毒性，对心脏并发症进行支持性治疗，还需应用免疫抑制剂来抑制炎症过度反应。另外，停止ICIS可能不会立即逆转其心脏毒性，因此是否停止ICI治疗，需要肿瘤学专家和心血管专家进行全面评估、讨论后决定。

5、呼吸道毒性：主要症状有咳嗽、胸痛、呼吸困难等。这些症状与免疫相关性肺炎有关，需要进一步评估疾病的严重程度，从而采取不同的治疗措施。

G1级患者，需密切监测胸部CT、血氧饱和度、肝肾功能、肺功能等，并在3-4周后复查胸部CT及肺功能；G2级患者，应暂停免疫治疗药物，并给予激素治疗，以及经验性抗感染治疗；G3级和G4级患者需永久停用ICIs，并住院接受激素治疗、经验性抗感染治疗以及肺通气治疗等。

6、内分泌毒性：主要影响甲状腺、垂体、肾上腺、胰腺的β细胞胰岛等靶器官，最常见影响甲状腺功能，如甲状腺功能亢进，可能出现心慌、出汗、手抖，进食次数和大便次数增加；甲状腺功能低下则会让患者感到很乏力、胃寒、体重增加、便秘还有脱发。垂体炎的患者则可能经常出现头痛、视物模糊等表现。

对于无症状的甲状腺功能异常的患者，一般无需特殊治疗。有症状的甲状腺功能亢进症患者暂停免疫治疗，开始应用β-受体阻断剂治疗心动过速和缓解症状，当无症状时重新启动免疫治疗。发生甲减时，根据严重程度开始甲状腺激素替代疗法；出现甲状腺炎的情况下，应口服泼尼松，根据临床症状的恢复情况逐渐减量。

另外，内分泌毒性往往是不可逆的，后续需要长期应用内分泌替代治疗。

CAR-T疗法存在潜在风险，应尽早评估、处理

免疫细胞治疗一般可分为特异性免疫细胞治疗和广谱性免疫细胞治疗，同样也可能发生相关不良反应。

CAR-T疗法是特异性免疫细胞治疗的一大代表。在使用CAR-T细胞疗法的过程中，常见的临床副反应有细胞因子释放综合征（CRS）和免疫相关神经毒性（ICANS）、神经系统毒性（如脑病、语言障碍等）、呼吸系统相关器质性病变（如缺氧、呼吸衰竭等）、心血管系统毒性等。

在CAR-T疗法的临床研究中，在人体各个系统中可能发生的严重不良事件

CRS和ICANS常发生在回输后1月内，可出现在回输后任一阶段，可累及全身各个系统，表现形式多样。任一级别的CRS发生率为30-100%，高级别CRS（≥3 级）发生率为 10-30%。ICANS发生率为 20-60%，高级别ICANS发生率为12-30%。但是，随着对CRS和ICANS的认识不断提高及综合管理的加强，整体死亡率低于1%。

发生CRS时，患者体内释放大量炎症因子，进而影响全身各个系统，可出现发热、出血、低血压、低氧血症、组织炎症等各种表现，甚至可造成补体系统激活、凝血级联反应及随后出现弥散性血管内凝血（DIC），导致器官受损和脑肿胀，危及生命。

CRS的治疗需根据患者病情严重程度进行处理，轻症时进行解热、镇痛、氧疗和静脉输液，中重度时应给予IL-6单抗（托珠单抗）治疗，能减弱免疫。

ICANS一般在CRS之后发生，因为CRS会损伤血脑屏障的完整，后续可能会引发更严重的神经毒性。发生ICANS时，患者最初会出现震颤、意识水平变化、书写困难、轻度表达性失语、运动减弱、癫痫等症状，其中表达性失语是ICANS的特异性症状。

来源于：NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology

早期ICANS症状常表现为局部的神经系统受损，可采用抗癫痫预防措施。2级或以上ICANS可使用皮质激素或地塞米松，是ICANS治疗的主要手段，遵循最低治疗剂量、最短治疗时间、快速减量的原则。病情特别严重者可予甲泼尼龙每天1g的方案进行冲击治疗2~3天。

近5000名患者数据：CIK疗法安全、有效，多为物理性反应

CIK细胞疗法属于非特异性细胞治疗，常见副作用是Ⅰ-Ⅱ级毒性，级别往往很低，安全性高。

《Journal of Cellular Physiology》截图

2020年6月，《Journal of Cellular Physiology》曾发表了一篇综述，研究者收集了2010至2020年使用CIK细胞治疗的临床试验结果进行分析，证实了CIK细胞治疗的安全性。

这一综述中，研究者分析了30多个不同实体肿瘤的4889 名患者单独使用 CIK 细胞或与常规或新型疗法联合治疗的数据。

CIK疗法相关的不良事件

结果显示：CIK细胞治疗不仅显著提高了患者的无进展生存率和总体生存率，还展现出较高的安全性，副作用往往较小。

常见副作用主要是Ⅰ-Ⅱ级毒性，如发热、寒战、疲劳、头痛和皮疹。其中，65%的研究中最常见的不良反应是低热，通常在37.5至40℃之间，无需任何治疗即可恢复。

确实，在进行CIK细胞治疗过程中，尽管部分人群反应，会有类似感冒的症状出现，比如发热、寒战、肌肉酸痛、疲劳等现象，但基本是一过性反应，不会超过10小时，也被称为“伴随反应”，可自行好转，或给予措施后好转。

主要是因为CIK细胞这类免疫细胞进入人体，被激活的标志就是产生免疫反应，发热、肌肉酸痛就是起作用的关键“信号”。

小结

其实，在临床上，大部分的irAEs都是可逆的，而且只要及时进行合理治疗，就能够有效地控制进展，极大地改善患者的生活质量，继续为患者带来临床获益。

目前，针对实体瘤的CAR-T疗法的临床试验也在如火如荼地进行中，其副作用当然不容忽视，但是上文提到的 CRS、ICANS等，其发生率、危险因素、处理流程已经被临床专家关注并写进各大指南共识，在临床上的使用中总体较为可控。

所以，在癌症治疗上，我们应警惕不良反应，积极预防，但也无需因担心不良反应而拒绝接受免疫治疗。随着免疫疗法在癌症治疗中的不断应用，以及对irAE机制、肿瘤微环境等理解的深入，相信日后在监测、预防和治疗不良反应等方面会取得更大的进展。

参考资料：

[1] Wang Y, Zhou S, Yang F, et al. Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2019;5(7):1008-1019.

[2]华雨薇,赵林. 免疫治疗相关不良反应研究进展[J]. 中华胃肠外科杂志,2022,25(3):271-276. DOI:10.3760/cma.j.cn441530-20220223-00058.

[3]牛志成,王雷,汪治宇. 免疫检查点抑制剂相关不良反应的管理专家共识[J]. 河北医科大学学报,2021,42(3):249-255. DOI:10.3969/j.issn.1007-3205.2021.03.001.

[4]Chen X, Li P, Tian B, Kang X. Serious adverse events and coping strategies of CAR-T cells in the treatment of malignant tumors. Front Immunol. 2022 Dec 8;13:1079181. doi: 10.3389/fimmu.2022.1079181. PMID: 36569917; PMCID: PMC9772271.

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

打赏