结直肠癌中LC3与树突状细胞募集、TLS形成的相关性

随着生活环境及饮食习惯的改变，结直肠癌已发展为全球常见恶性肿瘤的第3位，居肿瘤相关死亡率的第4位。肿瘤细胞免疫逃逸是肿瘤重要的生物学特性，目前抗肿瘤细胞免疫逃逸已成为肿瘤治疗的研究热点。

有研究已证实，伴有丰富三级淋巴结构（tertiary lymphoid structure，TLS）的肿瘤组织对免疫治疗的反应率较高，提示TLS可以作为对肿瘤免疫治疗反应的预测因子。而成熟树突状细胞（mature dendritic cell，mDC）对肿瘤抗原的提呈作用则是促进TLS形成的关键。自噬是细胞处理自身受损蛋白质和细胞器的重要生物学现象。来自滨州医学院附属医院的研究人员采用免疫组织化学EnVision法检测结直肠癌组织中自噬关键因子轻链3（light chain 3，LC3）的表达，并通过mDC、滤泡DC（follicular DC，FDC）、高内皮微静脉（high endothelial venule，HEV）及CD4+、CD8+、CD20+淋巴细胞的水平及Ki-67增殖指数判断TLS，采用蛋白质印迹法（Western blot）及实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction，RTFQ-PCR）检测LC3、NY-ESO-2、淋巴毒素β（lymphotoxin-beta，LTβ）、CC族趋化因子配体21（CC chemokine ligand 21，CCL21）、CXC族趋化因子配体13（CXC chemokine ligand 13，CXCL13）及白细胞介素17（interleukin-17，IL-17）的表达，通过对自噬与mDC、TLS及相关免疫因子关系解读，为进一步揭示结直肠癌肿瘤免疫逃逸机制、寻找新的治疗靶点及预测肿瘤免疫治疗效果提供新思路。

研究人员通过对滨州医学院附属医院收治179例病例的癌组织及癌旁组织中LC3、DC-lamp的表达和TLS的形成。采用一系列实验发现，结直肠癌组织中LC3、DC-lamp的表达量均高于癌旁组织（P<0.05），LC3与DC-lamp的表达呈正相关（P<0.05）。TLS+组中LC3、NY-ESO-2、LTβ、CXCL13及CCL21的蛋白水平及mRNA表达均高于TLS-组（P <0.05），而IL-17的表达量则低于TLS-组（P<0.05），LC3表达与TLS/生发中心（germinal center，GC）+、TLS/GC-两亚型均呈正相关（P <0.05），且与NY-ESO-2、LTβ、CXCL13及CCL21的表达呈正相关（P<0.05）。DC-lamp在TLS/GC+和TLS/GC-亚型组中的表达量均高于其余两亚组（P<0.05），且呈正相关（P<0.05）。Log-rank检验及COX比例风险回归模型显示，结直肠癌中LC3、DC-lamp、TLS及淋巴结转移与结直肠癌患者的预后密切相关。

自噬是一种高度保守的生物学行为，在肿瘤的发生、发展中扮演着重要角色。自噬小体的成熟是自噬过程的关键阶段，它通过在细胞质中形成的双层膜结构包裹肿瘤相关抗原、免疫介质和表面标志物等待清除物质，形成自噬小体并运送到溶酶体中降解。当这些物质被降解后，其中一部分抗原肽可以与MHC分子结合，形成MHC-抗原肽复合物，最终通过抗原提呈细胞呈递，从而激活免疫应答。因此，自噬与抗原提呈的相关性受到广泛关注。

结直肠癌的肿瘤细胞自噬水平的异常激活可使肿瘤抗原增加，肿瘤细胞表面抗原决定簇暴露，激活mDC，增加抗原识别及提呈能力，进而招募微环境中的淋巴细胞，最终形成TLS，通过多种细胞因子以增强抗肿瘤免疫反应，有效地避免肿瘤免疫逃逸现象的发生。深入探究自噬与mDC及TLS形成的关系，研究其在抗肿瘤免疫中的潜在作用，将有助于为发现肿瘤免疫治疗靶点提供新思路。然而本研究仅对结直肠癌中自噬与mDC对TLS的形成关系进行了初步探讨，仍需增加样本量并进一步开展实验研究，从而更深层次地揭示其分子机制及意义。

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