基于外泌体的诊断和治疗口腔和颌面部疾病的工程策略（四）

三、工程外泌体在口腔和颌面疾病中的诊断和治疗作用

1、牙周炎

牙周病是由斑块中的细菌引起的慢性炎症性疾病，如菌斑杆菌和牙龈孢杆菌，侵入牙齿的支撑组织（牙周组织），包括两种主要类型的牙龈疾病，只涉及牙龈组织，以及涉及更深的牙周组织（牙周韧带、牙槽骨和胶水）的牙周炎，这可能导致牙周牙周支撑组织的破坏，牙周袋的形成，牙周附着的丧失和牙槽骨的吸收，随着疾病的进展，牙齿将慢慢松动，最终导致牙齿脱落，它可以影响全球90%的人口。开发极具影响力的牙周病生物标志物对于筛查、诊断和预测牙周病进展至关重要。已经证明，工程外泌体可用于诊断牙周炎。研究表明，与健康对照组相比，牙周炎患者的唾液外泌体水平CD9和CD81显著降低。与健康/牙龈炎受试者相比，牙周炎患者的牙龈缝隙液（GCF）中EV的总浓度增加，牙周炎患者中GCF中的CD63外体标记物增加。唾液中基于外来体的PD-L1 mRNA检测有可能区分牙周炎和健康，其水平与牙周炎的严重程度/阶段相关。检测唾液外泌体中miR-223-3p的表达可能是诊断和评估牙周炎严重程度的重要非侵入性方法。与健康对照组相比，在牙周炎患者的唾液外泌体中检测到三种显著增加的miRNA（has-miR-140-5、hsa-miR-146a-5p和hsa-miR-628-5p），这对诊断牙周炎具有良好的歧视性能力。炎症性牙周韧带干细胞（PDLSC）通过miR-143-3p介导的PI3K/AKT/NF-κB信号调节在其分泌的外泌体中促进M1巨噬细胞极化。MiR-34c-5p通过SATB2/ERK途径抑制PDLSC的成骨分化，为牙周炎诊断提供了潜在的新靶点。

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工程外泌体也被广泛用于治疗牙周炎。研究表明，P2X7受体（P2X7R）基因修饰后干细胞分泌的外泌体可以对其周围细胞产生积极影响，P2X7R基因修饰能够逆转炎症介导的牙周韧带干细胞（PDLSCs）的损伤。来自炎症微环境的外泌体通过BMP信号关闭LMBR1靶向的miR-758-5p，部分增强了PDLSC的成骨和牙源性分化。在大鼠牙周炎部位局部注射CXCR4-miR126-Exo有效减少骨吸收和破骨细胞形成，并抑制牙周炎的进展。研究表明，从人类脂肪源性干细胞（hADSCs）释放的外泌体将降钙素基因相关肽（CGRP）输送到人类牙周韧带干细胞（hPDLSCs），从而促进hPDLSCs的成骨分化潜力。与此同时，外泌体也被装入用羟基磷灰石（g-HA）嫁接的聚（乳酸）-乙醇酸（PLGA）纳米复合支架中，构建的PLGA/pDA-EV系统缓慢释放外泌体，这些外泌体被植入大鼠的肺泡骨缺损区域，并显著诱导了骨缺陷的修复。3D培养系统改善了MSC-Exo治疗牙周炎的功能，3D-Exo表现出miR-1246的更大浓缩，这抑制了Th17的Nfat5的表达，反过来又更有效地治疗牙周炎。科研人员将从牙髓干细胞（DPSC-Exo）中提取的外泌体加载到壳聚糖水凝胶中。形成的DPSC-Exo/CS系统通过一种可能与DPSC-Exo中的miR-1246相关的机制，促进了巨噬细胞从牙周炎表型到牙周炎小鼠牙周炎表型的转化。装有MSC外泌体的胶原蛋白海绵增强了牙周缺陷大鼠模型中的牙周再生。研究了装有MSC外泌体的胶原海绵在牙周缺陷的免疫能力大鼠模型中的治疗效果，并发现MSC外泌体可以通过增加牙周韧带细胞胴体和增殖来增强牙周再生。

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体内牙周炎的CXCR4-miR126-Exo生产、靶向和调节的示意图

外泌体过度表达C-X-C基调趋化因子受体4（CXCR4）并加载了miR-126（CXCR4-miR126-Exo），减少了对巨噬细胞的非目标传递，并调节了巨噬细胞向抗炎表型的转移

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