【AASLD2023速递】唐红教授团队：HBV促进肝癌发生的新机制

编者按：第74届美国肝病研究学会年会（AASLD 2023）于当地时间2023年11月10日 - 14日在美国波士顿召开。

目前我国的肝癌疾病负担仍较为严峻，其中86% - 92%为乙肝导致。因此了解HBV导致肝癌发生的相关机制极为重要，可为肝癌的预防和治疗提供有效途径。

近期，四川大学华西医院的唐红教授、曹丹教授和陈晗教授在AASLD 2023大会摘要上发表的一项关于HBV相关肝癌的血管生成机制研究表明：乙型肝炎病毒编码的MicroRNA 3（HBV-miR-3）通过靶向FIH-1 mRNA的3'-UTR，促进血管生成信号通路，从而调控HBV相关肝癌的血管生成。

研究背景

HBV cccDNA可以产生结合靶标mRNA的microRNAs，以抑制转录后的基因表达。乙型肝炎病毒编码的MicroRNA 3（HBV-miR-3）可以调控肝癌中HBV的复制及宿主基因的表达。缺氧诱导因子1（HIF-1α）抑制因子（FIH-1），也称为缺氧诱导因子1α抑制蛋白（HIF1AN），可以使HIF-1α羟基化以抑制血管内皮生长因子A（VEGFA）的转录。在FIH-1的3'-UTR中有HBV-miR-3的靶标序列。

研究方法  

采用茎环法qPCR检测HBV相关肝癌组织中HBV-miR-3的表达，并进行生存分析。采用qPCR方法检测肝癌组织中VEGFR2的表达，并分析其与HBV-miR-3的相关性。

使用HBV-miR-3激动剂转染HepG2细胞，使用HBV-miR-3拮抗剂转染HepG2.2.15细胞，检测FIH-1、HIF-1α和VEGFA的表达水平。建立HepG2/HepG2.2.15与人脐静脉内皮细胞（HUVEC）共培养模型，分析转染HBV-miR-3激动剂的HepG2细胞或转染HBV-miR-3拮抗剂的HepG2.2.15细胞对HUVEC血管形成的影响。

通过荧光素酶报告系统，验证HBV-miR-3靶向FIH-1 mRNA 3'-UTR的结合位点和核酸序列。使用HepG2和HepG2.2.15细胞建立小鼠荷瘤模型，将HBV-miR-3激动剂和拮抗剂注射入肿瘤中，并分析FIH-1、HIF-1α、VEGFA和VEGFR2的表达。

研究结果  

HBV-miR-3的表达与血管生成相关基因VEGFR2和FIH-1显著相关，提示HBV-miR-3可能参与了HBV相关肝癌的血管生成。 

在体外实验中，HBV-miR-3激动剂抑制肝癌细胞中FIH-1的表达，促进HIF-1α和VEGFA表达，导致HUVEC管腔形成增加；HBV-miR-3拮抗剂诱导肝癌细胞中FIH-1的表达，抑制HIF-1α和VEGFA表达，导致HUVEC管腔形成减少。结果表明，HBV-miR-3通过上调HIF-1α/VEGFA的表达来调控HBV相关肝癌的血管生成。

HBV-miR-3与FIH-1 mRNA 3'-UTR的结合位点通过荧光素酶活性测定得到证实。HBV-miR-3调控肿瘤血管生成的作用也被荷瘤小鼠模型所证实。这些数据表明，HBV-miR-3通过靶向FIH-1 mRNA的3'-UTR，促进血管生成信号通路，从而调控HBV相关肝癌的血管生成。

研究结论  

HBV-miR-3通过抑制FIH-1转录后表达来促进HBV相关肝癌的血管生成，这可能是HBV在HBV相关肝癌中促进血管生成的一种新的机制。

肝霖君有话说    

随着基础研究的深入，对于HBV导致肝癌发生的机制已有一定的了解。本研究也表明HBV cccDNA产生的HBV-miR-3可以通过靶向FIH-1 mRNA来促进血管生成信号通路，从而调控HBV相关肝癌的血管生成。可见cccDNA清除或能有效降低慢乙肝患者的肝癌发生风险。前期已有研究表明，慢乙肝患者获得临床治愈后肝内cccDNA水平显著降低，其中27%的患者获得了cccDNA清除。因此慢乙肝患者应尽早追求临床治愈，以期减少HBV对肝脏的影响，最低化肝癌发生风险。

参考文献：  

Chen H, Tang H, Cao D. Hepatitis B virus-encoded microRNA (HBV-miR-3) inhibits FIH-1 expression to promote tumor angiogenesis in HBV-related hepatocellular carcinoma. AASLD2023, Abstract (1503-C).

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