部分缓解率达72%！TCR-T细胞疗法在实体瘤治疗中疗效惊艳

癌症是世界范围内的主要疾病负担，对社会产生重大影响。在经历了几十年令人失望的结果之后，免疫疗法的潮流终于改变了，并已成为许多癌症的临床验证治疗方法。

近年来，肿瘤免疫治疗受到高度关注。CAR-T细胞疗法被大家熟知，但是因为CAR-T具有细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）两个毒性，限制了CAR-T疗法在实体肿瘤中的发展，所以目前CAR-T疗法主要应用于血液系统肿瘤。

而T细胞受体工程化T细胞疗法(TCR-T)治疗不受靶细胞表面抗原表达的限制，是一种潜在的肿瘤细胞免疫治疗方法。可广泛用于治疗包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤细胞，在肿瘤治疗方面也显示出巨大的潜力。

图为TCR-T细胞结构示意图

一名71岁女性患者在胰腺炎和胆道狭窄反复发作后，于67岁时被诊断为胰腺头部腺癌，并在2019年在肺右下叶的一个扩大的结节中进行细针穿刺，发现了肺转移的存在。

2020年，患者参加了匹兹堡大学医学中心肿瘤浸润性淋巴细胞治疗的临床试验，但6个月内发现肺转移瘤生长。

2021年6月患者接受了自体外周血T细胞治疗。患者接受16.2×109自体T细胞单次输注，其中85%为CD8+T细胞，15%为CD4+T细胞（图A左）。大约91.5%的输注产物（14.8×109个细胞）表达KRAS G12D反应性TCR（图A中）。在转导的T细胞中，约29%表达靶向9个氨基酸长的KRAS G12D肽的9mer TCR，约71%表达靶向10个氨基酸长的KRAS G12D肽的10mer TCR（图A右）。输液产物对突变型KRAS G12D具有高度特异性，转导的T细胞在体外用表达突变型KRAS G12肽或RNA的自体抗原呈递细胞刺激时分泌高水平的效应细胞因子，如干扰素-γ和肿瘤坏死因子（TNF）（图B）。

图为在胰腺癌患者中使用靶向KRAS G12D 的T细胞受体（TCR）工程化T细胞进行过继免疫治疗

患者于第11天出院，作为门诊患者接受骨髓生长因子和血液制品支持。细胞输注后第21天绝对中性粒细胞计数恢复，第28天血小板恢复。在细胞输注1个月后的第一次临床随访中，通过计算机断层扫描观察到患者的转移性肺病变消退，根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)1.1版，总体客观部分缓解62%。在细胞移植后6个月的最新随访中，肿瘤仍在继续消退，根据1.1版RECIST，总体部分缓解率为72%（如图）。

图为胸部计算机断层扫描图

此次移植的T细胞约占细胞移植后1个月循环中所有T细胞的13%，3个月时占所有T细胞的3.3%，6个月时占所有T细胞的2.4%;在6个月的转导t细胞群中，34%为9mer TCR细胞，66%为10mer TCR细胞（图E）。TCR转导的T细胞在细胞转移后大约3个月在外周血中持续存在，在KRAS G12D突变肽的体外刺激下能够产生效应细胞因子干扰素-γ和TNF。

图为血清细胞因子水平和体内T细胞持久性

研究显示，KRAS突变在肿瘤中很常见，其中，G12D是KRAS中较为常见的突变，属于单个氨基酸突变，可见于胰腺导管腺癌等多种癌症。

而TCR-T细胞疗法为胰腺癌患者提供了一种新型细胞免疫治疗方法，经过基因工程改造的自体T细胞，能够克隆表达两种异体HLA-C限制性TCR，可尝试治疗携带KRAS G12D突变的胰腺癌患者。

TCR-T在黑色素瘤和滑膜肉瘤的试验中也是潜力满满

2011年，研究人员报告了一项临床试验的结果：18例NY-ESO-1滑膜细胞肉瘤患者中有11例(61%)和20例NY-ESO-1黑色素瘤患者中有11例(55%)接受了NY-ESO-1反应性TCR转导的自体T细胞，表现出客观的临床反应。滑膜细胞肉瘤患者的3年和5年的总生存率分别为38%和14%，而黑色素瘤患者的相应生存率为33%。

试验中，两例滑膜细胞肉瘤患者有持续的临床反应:患者1表现出多个肺转移几乎完全消退，以及大盆腔骨病变的实质性消退，均在治疗后持续了近四年(图A)，患者2表现出所有转移病灶完全消退，包括多个肺转移在治疗后维持了一年多(图B)。

SCG101显示出显著的抗肿瘤活性，TCR-T在肝细胞癌治疗中疗效明显，连续6个月达到完全缓解

2023年6月5日SCG细胞治疗有限公司(SCG)在法国巴黎举行的国际细胞与基因治疗学会(ISCT)会议上，展示了其一流的自体HBsAg特异性T细胞受体工程T细胞(TCR-T)疗法——SCG101的最新突破性数据。SCG101显示出显著的抗肿瘤活性，单剂量SCG101单药治疗后，每mRECIST肿瘤减少74.5%。数据截止时，肿瘤反应持续时间为6.9个月。治疗前和治疗后的活检显示肝脏中HBsAg+肝细胞100%根除。血清HBsAg从基线时的557.96 IU/mL降至第7天的1.3 IU/mL，在SCG101输注后的第28天进一步降至0.08 IU/mL (3.83log降低)。

肝细胞癌(HCC)的死亡率在全球范围内呈上升趋势，但晚期HCC的全身治疗效果并不理想。在一项针对HBV阳性HCC患者的I期临床试验中，8名患者接受了 TCR-T细胞输注治疗。在这项试验中，一名患者部分缓解（PR）持续了30个月，而三名患者在接受TCR-T细胞输血后血清趋化因子水平均升高。在首个针对HCC患者的ADP-A2AFP TCR-T细胞临床试验中，9例患者接受TCR-T细胞治疗，1例患者连续6个月达到完全缓解（CR）。本试验结果提示靶向AFP TCR-T细胞可能是治疗HCC的另一种有效策略。

多项临床研究证明了TCR-T在实体肿瘤治疗中的潜力。免疫管家希望TCR-T细胞疗法能够在科研人员的不断研究下，为更多的肿瘤患者带来好消息。

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