阐明肌萎缩性侧索硬化症的原因基因产物TBK1的活性降低机制

日本名古屋大学2023年11月16日宣布，在肌萎缩性侧索硬化症中，小胞体·线粒体接触区域（MAM）的破裂引起ALS原因基因产物TANK结合激酶1（TBK1）的活性降低，引起运动神经细胞的应激反应异常。这项研究是由该大学环境医学研究所病态神经科学领域的渡边征尔讲师、山中宏二教授的研究小组和发生·遗传领域的荻朋男教授、以及该大学研究生院医学系研究科神经内科学的胜野雅央教授共同研究的。研究成果刊登在《美国科学院纪要》上。

ALS是全身肌肉逐渐萎缩，肌力下降，发病2~5年后死亡的难病。但是，由于尚未确立根本性的治疗方法，因此希望早期的病情阐明及治疗方法的开发。到目前为止，研究小组已经明确，运动神经细胞内的细胞内小器官小胞体和线粒体相互接触的区域，MAM的破裂对ALS的发病很重要。

MAM具有脂质合成和自动模糊控制等多种生理功能，是细胞功能控制的重要领域。然而，关于MAM的破产如何引起运动神经细胞细胞的细胞死亡，其全貌至今未明。

ALS患者的病变组织和模型小鼠的“TBK1”活性均显著降低

在此次研究开始之际，研究小组着眼于ALS原因基因产物TANK结合激酶1（TBK1）。TBK1是自然免疫中重要的分子，随着病毒和寄生虫的感染而活性化，促进各种炎症反应和自动模糊去除异物。另一方面，随着近年来基因组分析技术的发展，已经表明引起TBK1功能丧失的基因变异是ALS的原因。

因此，研究了在ALS患者的病变组织中TBK1的活性是怎样的，结果发现在ALS的病变组织中TBK1的活性显著降低。TBK1在野生型小鼠的脊髓中在运动神经细胞中有很强的活性化，但在ALS模型小鼠的脊髓中，与ALS患者一样，活性显著降低。

中枢神经组织中维持TBK1活性需要MAM

为了确认MAM是否对该TBK1的活性降低产生了影响，使用因基因缺失而使MAM破裂的小鼠的脊髓进行了研究，结果发现MAM破裂的小鼠也同样观察到TBK1的活性降低。由以上结果可知，为了维持中枢神经组织中TBK1的活性，MAM是必须的。

MAM依赖性TBK1的活性化对于运动神经细胞的应激应答很重要

接下来，我们致力于阐明TBK1依赖于MAM激活的机制。结果发现，当用亚砷酸处理培养细胞时，TBK1被MAM依赖性强活化。已知亚砷酸对细胞产生氧化应激，使蛋白质的结构异常化等，诱导细胞死亡。细胞对于这样的应激，形成被称为应激颗粒的结构体，提高自身的应激抵抗性而生存。

但是，使MAM在遗传学上破产或通过药剂等强制降低TBK1的功能时，判明该应激颗粒的构成不顺利，细胞的应激抵抗性降低，产生细胞死亡。而且，在MAM失败的小鼠中，口服亚砷酸会伤害运动神经细胞的功能，产生运动功能障碍。综上所述，表明MAM依赖性TBK1的活化对运动神经细胞的应激响应是重要的。

最后，使用质谱进行分析，发现当细胞受到应激时，在MAM中蓄积合成途中的蛋白质对TBK1在MAM中的活性化是重要的。已知在应激时迅速停止蛋白质的合成，在应激颗粒内隔离作为蛋白质设计图的mRNA对于提高细胞的应激抗性是重要的。认为TBK1在MAM中的活化也具有在MAM中促进通过自动模糊的蛋白质的分解，有助于应激颗粒的形成的作用。

期待以MAM和TBK1为目标的ALS新治疗方法的开发

本次研究表明，MAM通过TBK1的活化对运动神经细胞的应激反应做出了贡献，ALS中，随着MAM的破裂，TBK1的活性降低与运动神经细胞的细胞死亡有关。以MAM和TBK1为目标，预计将有助于将来ALS中新的治疗战略的开发。

研究小组表示：“本研究再次显示了MAM在细胞内的重要性。近年来的研究表明，细胞内小器官相互之间，特别是与小胞体之间物理接触，联合发挥生理功能。着眼于包括MAM在内的细胞内小器官接触区域的研究进展，对ALS以外的疾病进行了新的研究。也可以考虑与治疗方法的开发有关。”

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