为红斑狼疮带来新疗法：施松涛/陈畅团队揭示细胞凋亡释放硫化氢抑制Th17细胞分化

撰文丨王聪 

编辑丨王多鱼 

排版丨水成文 

成年人每天因细胞凋亡 （Apoptosis） 而失去500-700亿个细胞，这种程序性细胞死亡方式在维持组织稳态方面发挥着至关重要的作用。凋亡障碍可以导致各种异常，包括自身免疫疾病、衰老和癌症等。凋亡缺陷可以促进炎性淋巴细胞分化，从而加剧免疫紊乱和疾病进展。然而，凋亡缺陷如何影响免疫反应的生理病理过程的细节尚未完全了解。 最近的一些研究表明，凋亡细胞可以通过释放代谢物来发挥某些生理功能。 

硫化氢 （H2S） 是一种内源性气体信息传递素，在调节组织稳态方面发挥着重要作用，H 2 S可以通过蛋白质硫化作用引起细胞变化，这是一种蛋白质翻译后修饰。但凋亡是否调控H 2 S的产生目前还不清楚。 

2023年12月18日，中山大学施松涛、中国科学院生物物理研究所陈畅等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为： Apoptosis releases hydrogen sulfide to inhibit Th17 cell differentiation 的研究论文 【1】 。 

该研究揭示了细胞凋亡在维持H2S稳态中的一个之前未知的作用，发现了凋亡细胞产生的凋亡囊泡（apoV） 继承了H 2 S生成能力，并进一步解析了 H 2 S通过 对硒蛋白F（Sep15）的C38位点（Sep15C38）的硫化作用 来调控Th17细胞分化的机制。  

早在2015年，施松涛团队就在 Immunity 期刊发表论文 【2】 ，揭示了内源性H2S对于维持免疫稳态至关重要，而H2S的缺乏与T细胞相关免疫疾病有关。由于凋亡缺陷和H 2 S缺乏都可能导致严重的免疫疾病，因此，凋亡过程可能与内源性H 2 S的产生有关。 凋亡囊泡 （Apoptotic Vesicles，apoV） 是由凋亡细胞释放的代谢性细胞外囊泡（EV）。凋亡囊泡从其母细胞中继承了多种成分，包括DNA、RNA、蛋白质和脂质，可以调控接受它们的器官和组织。此外，施松涛团队之前的研究表明，间充质干细胞（MSC）和T细胞都有产生H 2 S的能力。然而，细胞外囊泡是否能够继承其母细胞产生H 2 S的能力仍然是未知的。 在这项最新研究中，研究团队证明了 细胞凋亡是维持内源性H2S稳态所必需的 。H 2 S通过对硒蛋白F（Sep15）的C38位点（Sep15 C38 ）的硫化作用，来抑制Th17细胞的异常激活。 具体来说，该研究发现，凋亡缺陷的小鼠模型表现出显著降低的H 2 S水平以及Th17细胞的异常分化，而这些细胞可以通过额外的H 2 S得到挽救。此外，凋亡细胞和凋亡囊泡（apoV）表达关键的H 2 S生成酶并产生大量H 2 S，这表明凋亡代谢是H 2 S的重要来源。从机制上说， H 2 S通过对 硒蛋白F（Sep15）的C38位点（Sep15C38）的硫化作用，促进信号转导和转录激活因子1（STAT1）磷酸化并抑制STAT3磷酸化，导致Th17细胞分化的抑制。  

凋亡缺陷与系统性红斑狼疮（SLE）密切相关，SLE患者的循环系统和组织中Th17细胞数量显著增加，而Th17细胞的浸润导致组织炎症和器官损伤。抑制SLE患者Th17细胞的分化和存活是一种有前途的方法，可以减轻炎症损伤并延缓疾病进展。 该研究还表明，凋亡囊泡（apoV）从其母细胞中继承了产生H2S的能力，这与apoV介导的系统性红斑狼疮（SLE）小鼠模型治疗效果密切相关。  

综上所述，该研究揭示了细胞凋亡在维持H2S稳态中的一个之前未知的作用，以及H2S通过硫化Sep15C38来调控Th17细胞分化的独特作用。 

论文链接 ： 1. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.11.012 

2. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.07.017

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