维生素D3对2型糖尿病小鼠轻度认知障碍的改善作用及机制研究

关键字：维生素D3；2型糖尿病；认知功能障碍 

近几十年来，随着生活水平的不断提高，人们的膳食模式和生活方式发生了很大变化，如高热量饮食、久坐、缺乏运动等，这些不良的饮食和生活方式致使糖尿病患病率在全世界范围内不断增长。国际糖尿病联盟的统计数据显示，2017年全球糖尿病患者(18岁以上)约有4.51亿，至2045年可达到6.93亿。同时，随着世界人口老龄化的不断加剧，痴呆的患病率也日益增加，据统计2015年全球痴呆患者约达4700万，预计至2050年，该数字还会增加2倍。糖尿病和痴呆均是致死、致残的主要原因，且越来越多的研究表明二者具有紧密的关联性。流行病学研究和动物研究等的结果均表明，2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)可能加速认知相关的病理改变，引起认知功能下降，增加痴呆的发病风险。

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain-containing protein 3, NLRP3)属于核苷酸结合低聚域样受体家族。目前的研究发现，NLRP3炎性体在多种自身免疫性及炎性疾病中发挥重要作用，其激活与中枢神经系统疾病、心血管系统疾病、呼吸系统疾病、T2DM等均密切相关。在高血糖条件下，线粒体功能紊乱等情况可导致NLRP3炎性体激活，促进促炎性细胞因子[如白细胞介素(interleukin, IL)-1β]分泌，最终导致细胞功能紊乱，甚至细胞凋亡。因此，NLRP3可能作为轻度认知功能障碍的作用靶点之一。

维生素D是一种类固醇激素，其经典作用是调节机体钙磷和骨骼代谢，对维护肌肉和骨骼健康至关重要，维生素D3是维生素D在体内最具活性的形式。维生素D可以从膳食中直接摄取，也可以由7-脱氢胆甾醇经过光照在皮肤中合成。一项全球维生素D状况调查研究显示，维生素D缺乏在全球范围内普遍存在。伴随维生素D的广泛缺乏，其对机体的不良影响也成为近年来研究的热点，其作为一种新的慢性病危险因素也越来越受到关注。有研究发现维生素D缺乏与慢性疾病(如糖尿病、认知功能下降、癌症、心血管疾病及自身免疫性疾病等)有密切关联。

来自北京大学国际医院和首都医科大学的研究人员为验证维生素D3对2型糖尿病小鼠轻度认知障碍的改善作用，并进一步探讨其可能的作用机制，使用SPF级雄性db/db小鼠及与之周龄匹配的非糖尿病健康同窝出生的雄性db/m小鼠(LEPR-/m)为研究对象进行实验。

实验结果表明，维生素D3可显著降低T2DM小鼠的空腹血糖水平；T2DM小鼠海马中5-HT浓度与对照组小鼠相比显著下降，而维生素D3干预后T2DM小鼠海马组织中5-HT浓度显著提高；T2DM小鼠皮质组织中炎症因子IL-18的含量显著高于正常对照组小鼠，而与DM模型组小鼠相比，维生素D3各剂量组小鼠皮质组织中IL-18的浓度均有所下降，其中维生素D3中剂量和高剂量组显著降低(P < 0.01)。

高血糖是T2DM最常见的症状之一，也是引起糖尿病并发症的主要因素。这些结果说明，

维生素D3可显著降低T2DM小鼠的空腹血糖水平。补充维生素D3有助于T2DM小鼠学习记忆功能的提高，对其因糖尿病引起的轻度认知功能障碍具有一定的改善作用。

炎症是糖尿病和神经退行性疾病的共同特征，在疾病的发生、发展中扮演着重要作用。炎症参与机体胰岛素抵抗、β-细胞功能紊乱、糖尿病及其并发症的发生、发展等过程，炎症因子(如IL-18等)的升高能够加速血糖升高，损伤β-细胞功能。糖尿病又可促进炎症因子的释放，加重机体的全身炎症反应。神经元的炎症可以导致细胞因子、趋化因子、神经递质或活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)等炎性介质从大脑小神经胶质细胞、星形胶质细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中释放，通过血脑屏障招募单核细胞和淋巴细胞，促进更多炎性介质的产生，进而加速神经性疾病的进展。因此，炎症介质是糖尿病认知功能障碍的发病机制和防治手段的重点。

虽然炎症在糖尿病早期的认知功能障碍中起重要作用，但是炎症反应仅是众多机制的下游通路，并不是起始因素，因此有必要寻找其上游因素以便深入了解其发病机制。近年来的研究发现，NLRP3炎性体在糖尿病微炎症状态中具有重要作用。NLRP3可识别多种诱导炎症的刺激并激活半胱氨酸天冬氨酸激酶(caspase-1)，促进IL-1β和IL-18等重要促炎因子的成熟及分泌，从而导致机体炎症反应。同时，在轻度和重度阿尔茨海默病患者的单核细胞中同样可以观察到NLRP3表达增加。本研究中，T2DM小鼠海马组织中NLRP3的阳性表达与正常对照组相比显著增加，而与DM模型组小鼠相比，维生素D3各剂量组小鼠NLRP3阳性表达明显减少。

这项研究揭示了维生素D3可以有效改善T2DM小鼠的轻度认知功能障碍，其机制可能与抑制NLRP3活性来降低炎症反应有关。

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