赵洪云、杨大俊、张力团队揭示BCL-2抑制剂APG-2575增强非小细胞肺癌免疫治疗疗效的机制

2023年12月7日，中山大学肿瘤防治中心赵洪云教授、杨大俊研究员、张力教授研究团队在Cellular & Molecular Immunology杂志发表了题为“The BCL-2 inhibitor APG-2575 resets tumor-associated macrophages toward the M1 phenotype, promoting a favorable response to anti-PD-1 therapy via NLRP3 activation”的研究成果。

该研究首次揭示了BCL-2抑制剂APG-2575通过激活活化NLRP3促进肿瘤相关巨噬细胞向M1型极化进而增强非小细胞肺癌免疫治疗疗效的研究结果，为APG-2575与PD-1单抗联用增敏非小细胞肺癌免疫治疗提供可靠证据，为后续临床研究的设计、开展临床转化及精准筛选获益人群奠定了理论基础，有望为晚期肺癌患者开辟新的治疗策略。

研究团队致力于晚期肺癌、鼻咽癌的精准治疗及抗肿瘤新药临床研究。抗肿瘤免疫治疗是当下的研究热点，免疫检查点抑制剂已在多种晚期肿瘤中获批相应适应症，但大多数患者无法避免的会出现免疫耐药，非小细胞肺癌免疫治疗单药有效率仅20%左右。因此，进一步探索高效低毒的免疫联合治疗方案，扩大临床获益人群是亟待解决的问题。

因此，研究团队前期在探索抗肿瘤免疫联合治疗策略提高免疫治疗疗效方面完成了大量的工作：既往临床前研究发现Niclosamide及缺氧诱导因子抑制剂可增强PD-1/PD-L1单抗治疗非小细胞肺癌的疗效；此外，开展了两项分别针对PD-L1/CTLA-4的双特异性抗体KN046和PD-1/CTLA-4的双特异性抗体QL1706在晚期实体瘤患者中的首次人体I/Ib期临床研究，明确了KN046、QL1706治疗晚期实体瘤患者耐受性良好，并且在多个瘤种中显示出良好的抗肿瘤活性，为双免疫联合治疗用于晚期实体瘤患者提供了新的证据。

在上述工作基础上，研究团队进一步探索抗肿瘤免疫联合治疗新策略，开展了我国自主研发的1类创新药物BCL-2抑制剂APG-2575联合PD-1单抗的临床前研究。在CD34+人源化老鼠和C57BL/6老鼠肿瘤模型中证实了APG-2575与PD-1单抗可通过增加肿瘤微环境中CD8+ T细胞的浸润进而发挥协同抗肿瘤作用。且APG-2575发挥增强CD8+ T细胞抗肿瘤免疫的作用依赖于巨噬细胞。

接下来，研究团队研究发现APG-2575可有效的促进巨噬细胞由M2型再极化成M1型，且APG-2575对巨噬细胞极化的调控不依赖于其靶点BCL-2。进一步机制研究证实了APG-2575通过激活NF-κB/NLRP3信号通路进而促进M2型肿瘤相关巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化，最终介导减弱肿瘤微环境免疫抑制的新作用。该研究为非小细胞肺癌免疫治疗联合新模式的开发与发展提供了全新的视角，为未来非小细胞肺癌免疫治疗临床试验中联合APG-2575和PD-1单抗的治疗提供了新的临床前证据。

研究示意图

该研究得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金自然科学基金、广州市科技计划、博士后创新人才支持计划、博士后面上基金等多个项目的资助支持。中山大学肿瘤防治中心赵洪云教授、杨大俊研究员、张力教授为该文章的通讯作者，罗繁博士后、李涵医师、马文娟副主任医师、曹佳欣博士后、陈群博士研究生为该文章的共同第一作者。

通讯作者简介

赵洪云  教授

中山大学肿瘤防治中心I期病房主任，临床研究部副主任，教授，主任医师，博士生导师

广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委

广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员

《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问

广东省杰出青年医学人才，羊城好医生

杨大俊  研究员

中山大学肿瘤防治中心实验研究部研究员，博士生导师

中国药科大学产业教授

中国药促会研发专委会副主任委员

张力  教授

中山大学肿瘤防治中心内科科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家

中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员

广东省医学会临床研究学分会主任委员

广东省临床医学会精准医学分会主任委员

第一作者简介

罗繁

中山大学肿瘤防治中心医师、博士后、助理研究员。专注于抗肿瘤创新药物临床及转化研究。

作为第一/共一作者在Cellular & Molecular Immunology，Journal of Hematology & Oncology，Journal for ImmunoTherapy of Cancer，JAMA Network Open，Clinical and Translational Medicine等期刊发表研究论文。

主持国家自然科学青年基金项目、博士后创新人才支持计划及博士后科学基金面上项目。

来源：临床研究部

文：罗繁

编辑：赵现廷 审核：陈鋆 审核发布：文朝阳、周昕熙

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