免疫细胞治疗药物的临床开发策略

目前，我国已批准4款CAR-T产品上市。以CAR-T产品为代表的免疫细胞治疗产品已成为癌症治疗领域的热门研究方向之一。我国免疫细胞治疗药物管线持续增加，由于免疫细胞治疗产品在注册申报方面与传统生物制品有较大的差异，本文结合兴德通免疫细胞治疗药物的临床研究经验，梳理免疫细胞治疗药物的临床开发策略，以供参考。

免疫细胞治疗药物临床设计总体原则

以临床价值为导向

以患者为中心

受试者选择与纳入、排除标准

免疫细胞治疗药物临床试验的受试者选择通常不纳入健康受试者，还需要考虑疾病分期或严重程度、儿童受试者等因素（具体见前文：关注丨细胞治疗产品临床试验如何选择受试者？）。兴德通细胞临床研究中心建议要全面了解免疫细胞治疗产品的作用特点，结合免疫细胞治疗产品的作用机制、药理作用、药物不良反应等情况，制定科学、合理的纳入、排除标准，以最大限度地保障受试者的安全。

早期探索性临床试验

早期探索性试验，尤其是首次人体试验的主要目的是探索安全性和耐受性。


临床起始剂量

首次人体试验的起始剂量，通常基于非临床安全性研究结果。如果有可用的动物实验或体外数据，可能有助于判断起始细胞剂量的风险水平。如果有同靶点同机制的同类或相关产品的既往临床经验（即使采用不同给药途径或不同适应症），也有助于临床起始剂量的选择。

剂量递增

在恶性肿瘤患者中开展早期探索性临床试验时，申请人经常选择3+3、改良毒性概率区间（mTPI）和贝叶斯最优区间（BOIN）等设计。在开展除恶性肿瘤外其他适应症的临床研究时，每一剂量水平的受试者数量还应考虑不同适应症人群对风险的可接受程度，或者安全性的评价要求，可能需要通过更大的样本量提供更充分的安全性信息。此外，其他研究目的，如耐受性、制备可行性和药理学活性评估，也可能影响样本量或剂量增幅的选择。

给药方案和给药间隔


很多首次用于人体的免疫细胞治疗产品采用单次给药方案。但是，对于某些产品如治疗性细胞疫苗，当已有研究证据提示安全性风险较低且多次给药可能增加活性时，在早期试验中有可能采用多次给药的方式。对于首次在人体中开展临床试验的免疫细胞治疗产品，采用受试者间隔给药的方式，间隔期的选择一般基于非临床研究中急性或亚急性毒性的发生情况，细胞在体内的活性持续时间和/或既往类似产品在人体中的应用经验。

探索性试验对照设置


如果合并用药可能影响本品的不良反应观察，或者在早期探索性研究中初步观察产品活性，申请人可能有必要设置对照。

药代动力学（PK）和药效学（PD）研究

由于检测技术的快速发展，申请人应利用科学合理的药代动力学评估方法，监测以下PK特性：



对于大多数免疫细胞治疗产品，可以通过细胞和/或体液免疫应答分析药效学活性。



申请人可以基于总体临床研究规划考虑早期探索性研究的设计，在早期研究中纳入有助于未来产品研发的设计要素，例如如下设计，但在试验方案中应明确从剂量递增阶段转到扩展阶段的原则和方法：



确证性临床试验

免疫细胞相关产品的确证性研究（或关键研究）的目的是确认探索性研究中初步提示的安全性和疗效，为药品注册提供关键的获益/风险评估证据。

对照和设盲

优先推荐设计随机对照试验（RCT），应在可行的情况下尽量保持盲法。如果RCT设计不可行，申请人可能在确证性临床试验中采用单臂试验。

疗效和安全性

疗效指标的评价标准须与适应症相关的诊疗指南或临床共识保持一致。在确证性临床研究阶段应继续监测安全性风险。如果临床试验过程中出现药学重大变更，应在确证性试验开始之前完成这些变更，并从临床角度评价药学变更对产品疗效和安全性的影响。

长期随访

由于免疫细胞治疗药物的长期存活及持久性作用，申请人应对临床试验期间接受治疗的所有受试者进行适当的长期随访。随访持续时间的建议如下：

与成人相比，在儿童受试者中监测长期安全性和作用持续时间可能更加困难，申请人在拟定长期随访计划时应予以妥善考虑。

上市后研究或监测

申请人取得产品的上市许可后，可能有必要通过Ⅳ期试验、上市后观察性研究或重点监测等方式，收集真实世界中的有效性及安全性等信息，并通过药品定期安全性更新报告（PSUR）或药品再注册等途径与监管部门进行沟通。细胞治疗领域是兴德通的重点布局、特色布局。

本文参考资料：


1.《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》2021

2.《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》2023

3.《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》2017

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