Cell：揭开EB病毒感染与多发性硬化症发展的关联

2023-12-18 11:39

这些特定的EB病毒感染和宿主遗传倾向与高达260倍的多发性硬化症风险相关。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

多发性硬化（Multiple Sclerosis，MS）是一种神经退行性疾病，是由于免疫系统错误攻击和破坏髓鞘，累及视神经、脊髓、脑干、脑室周围白质等部位，导致视力异常、肢体运动障碍和共济失调等临床症状，患者会逐渐失去四肢和身体其他部位的感觉和功能。

多发性硬化症的病理机制可能与EB病毒 （Epstein-Barr virus，EBV）感染有关。EB病毒 是一种广泛存在的疱疹病毒，其已感染全球超过90%的成年人。原发性 EB病毒感染导致约13%-22%的患者出现传染性单核细胞增多症（IM），其特征为发热、淋巴结肿大和扁桃体炎。EB病毒在记忆B细胞中建立终身持续感染，并偶尔重新激活。

高水平的EB病毒的EBNA _386–405 特异性抗体与中枢神经系统来源的GlialCAM _370–389 因结构相似，而发生抗体交叉反应。但目前还不清楚为什么只有一些具有非常高水平自身反应抗体滴度的人才会患上多发性硬化症。

2023年12月12日，维也纳大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Ineffective control of Epstein-Barr-virus-induced autoimmunity increases the risk for multiple sclerosis 的研究论文。

这项研究表明，多发性硬化症的发展被取决于某些遗传因素以及感染特定的EBV病毒变异体，这会导致对自身反应性的免疫反应显著减弱，从而促进多发性硬化症的发展。该研究还确定了人类免疫系统中的一个自然杀伤（NK）细胞亚群，作为预防多发性硬化症的潜在关键因素。

越来越多的研究认为EB病毒时多发性硬化症发病的重要原因，原发性EB病毒感染后发生多发性硬化症的风险要高得多，这尤其与体内EBV-EBNA-1特异性抗体滴度的高水平有关。

机制上，这可能是由于EBNA-1衍生抗原（EBNA_386–405）与中枢神经系统胶质细胞黏附分子（GlialCAM _370–389 ）之间的分子拟态（二者结构相似），导致了靶向EBNA_386–405的特异性免疫反应也对GlialCAM _370–389 肽产生了交叉反应。小鼠研究表明，EBNA _386–405 特异性自身反应性抗体反应导致多发性硬化症样疾病的发生，从而证实了EBNA-1特异性免疫反应与多发性硬化症之间的联系。

然而，由于多发性硬化症仅发生在一小部分EB病毒感染者中，并且EBNA _386–405 特异性免疫反应也在健康个体中有观察到，因此，必须有额外因素能够防止多发性硬化症的发展。观察性研究表明，人类巨细胞病毒（HCMV）感染可能对多发性硬化症具有一定的保护作用，但其潜在机制尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队进一步探索了那些对GlialCAM _370-389 产生高水平的EBNA _386-405 特异性自身免疫反应的人是否会进一步发展为多发性硬化症。

该研究显示，自身反应性细胞被独特的免疫反应所消除，这些反应是由宿主以及感染EB病毒（EBV）和人类巨细胞病毒（HCMV）的遗传变异所决定的。

该研究证明了强大的细胞毒性NKG2C ⁺ 和NKG2D ⁺ 自然杀伤（NK）细胞和独特的EB病毒特异性T细胞反应杀死了自身反应性GlialCAM _370–389 特异性细胞。此外，这些自身反应性细胞的免疫逃逸是由EB病毒变异体特异性上调免疫调节HLA-E诱导的。