MDT病例分享 | 晚期卵巢高级别浆液性腺癌患者从贝伐珠单抗获益

患者基本情况

患者：女，55岁

入院时间：2022年10月6日

主诉：腹胀、便秘2+周

家族史：父亲因“胃癌”去世

既往史、个人史：无特殊

婚育史：G1P1

入院后检查

肿瘤标志物：

CA-125：＞10000.0U/mL；HE4: 396.98pmol/L。

全身CT平扫：

1.左侧附件区结构紊乱并团片状强化灶，卵巢癌？腹膜及网膜增厚伴多发肿块，考虑种植转移瘤可能性大；盆腹腔积液。2.肝脏S4段低密度小结节，囊肿？3.双侧胸腔少量积液。4.甲状腺内多发低密度结节，结甲？

CT影像：

(肺部）

（腹部）

（盆腔）

2022年10月11日行“经阴道后穹窿盆腔肿瘤穿刺术”。

✦病理诊断：

（后穹窿穿刺）结合免疫组化标记及临床倾向分化差的癌，附件来源的高级别浆液性癌可能性大。

✦免疫组化报告：

ER(+)；CK7(+)；CK5/6(-)；NapsinA(-)；P40(-)；PR(-)；CR(-)；WT-1(-)；P16(灶性+)；P53(-)；CDX-2(-)；CK(+)；Pax-8(+)；CK20(-)；Ki-67约40% 。

初步诊断：卵巢恶性肿瘤（IIIC期可能性大）

新辅助化疗阶段

2022年10月13日-2022年11月24日予以TC方案化疗（脂质体紫杉醇+卡铂）共3周期。

中间型肿瘤细胞减灭术 IDS

2022年12月12日返院

✦复查肿瘤标志物：

CA-125: 117.70U/ML；HE4：正常范围内。

✦复查全身CT: 

1.膜转移瘤较前缩小；盆腹腔积液较前减少。2.肝脏S4段低密度小结节同前，囊肿？建议复查；肝右叶包膜下钙化灶同前。3.左下肺少许纤维化灶。4.双侧胸腔少量积液较前基本吸收。5.甲状腺内多发低密度结节同前。

（肺部）

（腹部）

（盆腔）

✦于2022年12月16日行“开腹卵巢癌肿瘤细胞减灭术（子宫全切+双附件切除+大网膜切除+膈肌病灶剔除+胸膜病灶剔除+肠管表面肿物剔除+部分直肠前壁及肿物切除+膀胱表面肿物剔除）+直肠前壁修补+隔壁修补+膀胱修补术 ”。

✦术后病理检查：

1.（双侧附件）可见少量变性的癌组织残存，结合免疫组化标记结果符合高级别浆液性癌。2.（乙状结肠系膜、胃十二指肠表面腹膜、膀胱壁结节、乙状结肠表面结节、部分直肠及肿块、膈肌、大网膜）均可见癌累及。3.萎缩状态子宫内膜。4.子宫肌壁间小平滑肌瘤。5.（降结肠旁沟结节、小肠表面结节、肝圆韧带）检材为纤维、脂肪组织伴炎细胞浸润。

✦免疫组化：

CK(+)；CK7(+)；MLH-1(+)；MSH6(+)；PMS2(+)；MSH2(+)；Pax-8(+)；P53无义突变；WT-1(部分+)；Ki-67(+)；CDX-2(-)；CK20(-)；ER(+)；PR(散在+)；PR(-)；P504S(弱+)；NapsinA(-)；D2-40(弱+)；Villin(-)；P16(+)；CerbB-2(2+）。

术后病理诊断：卵巢高级别浆液性腺癌ⅢC期

术后化疗阶段

根据NCCN指南，患者有辅助化疗指征，拟给予4-6周期化疗。

NCCN指南

基因检测：BRCA 2 基因突变

维持治疗

患者于2023年04月27日开始维持治疗，考虑BRCA2突变，予以奥利帕利300gBid口服联合维持治疗。

影像学CR

2023年9月1日：1.卵巢癌切除术后改变，未见明显盆腹腔病灶。2.肝脏小结节，考虑囊肿可能性大。3.甲状腺结节同前。

（肺部）

（腹部）

（盆腔）

肿瘤标志物变化

不良反应

✦血常规、大便常规+OB、肝肾功能、电解质、凝血功能、肿瘤标志物基本正常。

✦心电图：窦性心律，大致正常心电图。

✦化疗过程顺利。主要副反应为胃肠道反应Ⅱ度，对症治疗后可缓解，余未见明显不适，耐受性良好。

治疗小结  病例总结

✦晚期卵巢癌患者，初始治疗以手术和化疗为主，约70%的患者会在2年内复发，卵巢癌复发后化疗疗效不佳，延长一线治疗PFS是提高疗效的关键。

✦从该例病例看患者初始治疗后维持治疗PFS超过6个月，并且在继续维持治疗中，并且贝伐珠单抗的安全性良好，为患者坚持长期用药提供了可靠保障。

专家讨论

01 华中科技大学同济医院-妇科肿瘤科-刘 佳

卵巢癌是女性较常见的生殖系统肿瘤，严重威胁女性生命健康。近年来，随着医疗水平提升和治疗手段革新，肿瘤治疗逐渐转向慢性病管理。在这一趋势中，贝伐珠单抗作为抗血管生成药物在卵巢癌治疗中崭露头角。早在2010年，贝伐珠单抗就已在中国上市。2021年11月19日，中国国家药品监督管理局批准了贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的一线治疗。

贝伐珠单抗在妇科肿瘤治疗中的规范应用已成为未来发展趋势。卵巢癌患者中，大约70%在确诊时已处于晚期，具有易复发、治疗周期长的特点，因此全程治疗规划变得至关重要。在卵巢癌的一线治疗和二线治疗中，国内外多个指南纷纷推荐贝伐珠单抗，特别是对于BRCA野生型患者，贝伐珠单抗被认为是一种有效的维持治疗手段。

在一线治疗中，贝伐珠单抗适用于晚期患者，尤其是手术后有残留病灶或分期较晚（如III期以上）的患者。而对于复发性卵巢癌患者，铂耐药患者可显著获益于贝伐珠单抗，提高PFS和ORR。然而，铂敏感患者的贝伐珠单抗使用则需要根据具体情况进行个体化的考虑。此外，贝伐珠单抗在维持治疗中的应用需考虑患者是否已使用过该药物及同源重组修复缺陷（HRD）情况。

贝伐珠单抗的使用也有几个关注点。首先，其发挥效应的持续时间尚未明确。其次，贝伐珠单抗对抗肿瘤药物局部浓度提升的临床意义仍存疑。最后，随着PARP抑制剂的广泛使用，如何进一步提高贝伐珠单抗的疗效成为新的研究方向。

总体而言，贝伐珠单抗在卵巢癌治疗中发挥着重要作用。然而，在使用中需要全面考虑患者的具体情况，以优化治疗方案，确保患者获得最大程度的益处。

02 武汉大学人民医院-妇科-刘成

关于卵巢癌的治疗，目前主要的手段依然是手术结合化疗，手术和化疗是治疗中最为关键的因素。在这个背景下，正确理解抗血管生成药物，尤其是贝伐珠单抗在临床应用中的地位显得尤为重要。虽然贝伐珠单抗不能替代手术和化疗，但在特定情况下，特别是对于难治性、复发性或手术难以实现R0切除的高风险患者，早期联合使用贝伐珠单抗可以显著提高完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的概率。

在实际经验中，对于手术后肿瘤减小效果不理想或未达到R0/R1切除的患者，我们倾向于早期结合使用贝伐珠单抗。对于晚期卵巢癌患者，特别是手术后效果不理想且伴有难治性腹水的患者，我们同样会尽早联合使用。对于间歇减瘤的患者，我们更倾向于早期联合使用贝伐珠单抗，提高后期预后。此外，对于广泛转移的患者，我们也提倡早期加入贝伐珠单抗。

对于复发型卵巢癌患者，尤其是对铂类药物耐药或在化疗过程中对药物耐受性差的患者，我们建议尽早使用贝伐珠单抗。贝伐珠单抗的血液毒性相对较轻，是与化疗药物联合使用的理想选择，尽管存在一些风险，如肠出血、肠穿孔和高血压。

在贝伐珠单抗的具体应用中，NCCN指南推荐的两种剂量（7.5 mg/kg和15 mg/kg）在肠出血和肠穿孔方面并未表现出显著差异。至于药物安全性，贝伐珠单抗相对于化疗药物来说较为安全，但其应用的一个主要障碍是费用问题。在DRG DIP付费模式下，贝伐珠单抗可能会显著增加经济负担，影响医保报销。此外，药物需要外购可能给医生和患者带来一定困扰。

03 湖南省肿瘤医院-妇瘤五科-邓玉屏

这份病例是一例晚期卵巢癌一线维持治疗的典型案例。在整个诊疗过程中，彭医生的诊疗思路非常清晰，充分展示了高水平的循证医学实践，患者也取得了显著的疗效。接下来，我将分享一些个人体会。

对于晚期卵巢癌患者，实现R0切除，即手术后未见残留肿瘤细胞，被认为是提高患者生存率的关键。对于初始手术未能达到R0切除或无法耐受手术的患者，新辅助化疗成为一种可能的选择，可在术后进行化疗再进行维持治疗。

维持治疗目前在卵巢癌治疗中扮演着重要角色，有助于延长患者的无病生存期（PFS）和总生存期（OS）。即便在原发性细胞减灭术（PDS）后达到R0切除并进行了化疗，50%至67%的患者可能仍残存肿瘤细胞，因此维持治疗显得尤为重要。

贝伐珠单抗作为维持治疗的一种选择，其疗效在多项临床研究中得到验证。自2012年进入NCCN指南以来，其推荐级别不断上升，最终升级为一级证据。尤其是在今年上半年贝伐珠单抗进入医保之后，其可及性大幅提高。然而，尽管进入医保，仍需谨慎使用，仅在确有需要时才应考虑采用。

对于患者的选择，分析表明高复发风险的患者更适合使用贝伐珠单抗进行维持治疗。ICON7研究表明，对于总体人群来说，化疗联合贝伐珠单抗仅在PFS上有益处，而OS并无显著改善。但亚组分析显示，对于具有高复发风险或没有BRCA突变的患者，化疗联合贝伐珠单抗在PFS和OS上均有益处。

尽管临床上使用贝伐珠单抗的患者增多，但是否采用双药维持治疗仍需慎重考虑。双药方案可能增加经济负担和毒副作用。在我的临床经验中，有一位HRD阳性的患者在IDS术后仅达到R0切除，化疗期间使用贝伐珠单抗后继续维持治疗，但该患者在后续加入奥拉帕利进行双药联合维持治疗时出现了血小板和血红蛋白下降，最终不得不暂停奥拉帕利，仅维持使用贝伐珠单抗。因此，双药维持治疗在临床上可能并不广泛应用。

04 陕西省肿瘤医院-妇瘤三病区-惠慧

彭教授呈现了一份非常典型的卵巢癌病例，治疗过程严格按照专业指南操作，非常规范。目前卵巢癌治疗手段包括传统的手术、化疗及综合治疗等。手术治疗在卵巢癌治疗中占据基础地位，不容忽视，分为初次细胞减灭术（PDS）和中间细胞减灭术（IDS）。

患者入院后进行了相应检查，影像学显示患者初始有少量胸腹水。鉴于患者肿瘤负荷较高，首先进行了辅助治疗。经过三次化疗后，CA125下降满意，肿瘤负荷显著减轻，随后进行了开腹的细胞减灭术。手术后病理结果表明患者的化疗效果良好，因此继续进行后续化疗。在治疗过程中，肿瘤标志物CA125曾短暂上升，但加入贝伐珠单抗后又恢复到正常水平。

有两个问题需要请教各位教授。首先，对于卵巢癌合并胸水的患者，是否需要进行胸水的化验，在什么情况下需要进行胸水穿刺做病理检查呢？其次，对于化疗后肿瘤标志物CA125降低良好的患者，如果基因检测显示为突变型，根据大家的经验，是否继续使用贝伐珠单抗，还是直接改用TC方案的化疗，后续再根据基因检测结果直接使用单药PARP抑制剂呢？

贝伐珠单抗自上市以来，已被广泛用于多种癌症的治疗，包括卵巢癌。尤其是在高危患者中，贝伐珠单抗联合化疗使用可以显著提高PFS和OS。

指南推荐，对于HRD阳性的卵巢癌患者，联合使用奥拉帕利和贝伐珠单抗进行维持治疗，这种组合疗法已经被升级为Ⅰ类推荐。

在实际应用中，需综合考虑患者的费用问题和药物毒性反应。对于肿瘤负荷较高的晚期患者，可能更倾向于双药治疗；而对于病情较轻的患者，可能更多地采用单药治疗。

关于贝伐珠单抗的剂量问题，不同医院可能有不同的实践。有些医院采用7.5mg/kg的剂量，而有些可能遵循指南推荐的15mg/kg。在初治患者中，较高剂量并没有带来明显的增加风险，但对于复发患者，较高剂量可能会增加一些风险。

综上所述，本案例反映了一个典型的卵巢癌全程管理的良好实践，没有出现严重的不良反应，取得了较好的治疗效果。

病例来源：湖南省肿瘤医院-妇瘤四科-彭杨  

编辑：小小熊

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