发现抗癫痫药引起药疹的风险因子，通过基因检测预防不同类型药疹

已知的HLA allear测试无法预测所有患者的药疹发病情况

卡马西平被广泛用于治疗癫痫、躁狂、躁郁症的躁狂状态、精神分裂症的兴奋状态和三叉神经痛。但是，药疹发病率高达3.7～13%，是治疗上的一大问题。有重症药疹SJS、TEN、药剂性过敏症综合征（DIHS）、轻症药疹播种状红斑丘疹型药疹（MPE）、多形红斑（EM）等多种类型的药疹，其症状也多种多样。任何一种药疹都可能导致严重化、后遗症或死亡。

研究小组一直在研究生物标志物，以预测在服用卡马西平之前容易出现药疹的患者。2011年，理研统合生命医科学研究中心（研究当时，现生命医科学研究中心）利用卡马西平的药疹发病例进行了基因组广泛相关分析（GWAS），报告显示，具有HLA-A基因HLA-A*31:01型的日本患者，与没有该基因的患者相比，容易发生卡马西平引起的药疹的几率是后者的9.5倍。2018年，前瞻性临床研究“Genotype-BasedCarbamazepine Therapy（GENCAT）study”证实了使用HLA-A*31:01的药理遗传学检查在临床现场是有用的。但是，仅通过该检查无法预测所有患者的药疹发病，另外，与不同的药疹类型相关的遗传因素的差异也不清楚，因此等待通过卡马西平进行药疹类型的详细基因组分析。

对因卡巴马西平引起药疹的患者进行GWAS+HLA分析

研究小组此次使用服用卡马西平后产生SJS或TEN的31名患者、产生DIHS的73名患者、产生MPE的17名患者、产生EM的10名患者共131名患者以及日本普通人群2823名患者的基因组DNA，对GWAS和HLA基因进行了分析。由国立医药品食品卫生研究所及厚生劳动省难治性疾病等政策研究事业（难治性疾病政策研究事业）重症多形渗出性红斑相关调查研究班收集的队列分别为队列1、队列2。对各基因组DNA的单核苷酸多态性（SNP）进行基因切割后，评价每个样本和每个SNP的质量，筛选出符合标准的样本和SNP。随后，利用高精度参考序列进行渲染法，增加分析对象的SNP信息，并基于SNP信息获得HLA阵列信息。

对各队列进行GWAS后，通过元分析对队列数据进行整合，结果鉴定出满足全基因组显著性水平的HLA区域。通过使用HLA等位基因信息进行详细分析，发现由卡马西平引起的药疹与HLA- a *31:01关联最为密切。

HLA-A*31:01与DIHS、MPE、EM显著相关，HLA-B*15:11与SJS、TEN相关

接着对不同种类的药疹进行HLA分析，HLA- a *31:01显示卡马西平的DIHS（P值= 8.64×10-20，优势比= 10.1）、MPE（P值=1.51×10-5，优势比=9.1）和EM（P值= 0.0019，优势比= 7.4）相关联，而SJS和TEN（P值= 0.0022，优势比= 3.1）则不像其他类型的药疹表现出那么强的关联。而HLA-B*15:11与DIHS、MPE和EM的关系不显著，但与SJS和TEN（P值= 3.02×10-12，优势比= 18.2）的关系显著。

期待通过两种等位基因的基因检测预测发病

本次研究还发现，SJS或TEN发病患者中HLA-B*15:11的拥有率为29%，与日本人群中2%的拥有率相比，HLA-B*15:11的拥有率在统计学上显著高。此外，因卡马西平引起药疹的患者中，患有HLA-A*31:01或HLA-B*15:11的人占全体的66%。

研究结果表明，持有HLA-B*15:11的人比不持有HLA-B*15:11的人患卡巴马西平引起的SJS或TEN的风险更高，持有HLA-A*31:01的人患其他药疹的风险更高。研究小组表示：“结合HLA-B*15:11和HLA-A*31:01的基因检测，即使在卡马西平开始治疗前也能预测药疹的发病风险，有望通过改变癫痫治疗药物的种类来避免副作用，或根据治疗方法不同的药疹类型在早期阶段进行处理。”