铂类耐药卵巢癌的潜在克星： 新型ADC开始展现强大统治力

铂耐药卵巢癌一直是一种预后不良的疾病，对于这类患者，几乎没有有效的靶向治疗方法。在最新的医学研究中，一种新型的抗体-药物偶联物——Mirvetuximab soravtansine (MIRV)，正在展现出强大的统治力，成为对抗铂类耐药性卵巢癌的潜在利器。MIRV的出现为这些患者带来了新的希望，它似乎能够诱导反应并提高生存率。本文将要介绍的这项研究的结果为MIRV在治疗铂耐药卵巢癌方面展现出的显著潜力提供了关键的临床证据。同时，这一突破性研究结果将为未来治疗铂类耐药性卵巢癌提供新的思路和方向，也将为肿瘤治疗领域带来一次重要的颠覆。接下来，让我们一睹新型ADC药物在治疗卵巢癌领域的风采。

卵巢癌的流行病学现状

上皮性卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌，是最致命的妇科恶性肿瘤;据估计，2020年全球发生了313,959例卵巢癌新病例和207,252例卵巢癌相关死亡，尽管对一些原发性或复发性卵巢癌患者采用了维持治疗，但5年相对生存率约为50%，在过去十年中仅略有增加。

卵巢癌的标准治疗

卵巢癌的初始化疗通常有很高的疗效;然而，大多数肿瘤随后复发，并最终对铂基方案产生耐药性。目前铂耐药卵巢癌的治疗主要包括非铂化疗(例如，每周一次紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素或拓扑替康)，可单独用药或与贝伐单抗联合用药在最近的3期试验中，铂耐药卵巢癌患者单独接受非铂化疗的反应较差(客观反应范围为4%至13%)。在阿瓦斯汀用于铂耐药上皮性卵巢癌(AURELIA)试验中，与单独化疗相比，在非铂化疗中加入贝伐单抗可显著改善无进展生存期(中位为6.7个月vs. 3.4个月)和客观反应(27.3% vs. 11.8%)，但在总生存期方面未观察到获益(中位分别为16.6个月和13.3个月)。

卵巢癌耐药后的治疗障碍

在AURELIA试验中，在疾病进展时，化疗组中40%的参与者接受了贝伐单抗治疗，这可能是导致总生存率在组间缺乏显著差异的原因。铂耐药卵巢癌治疗的其他挑战包括缺乏有意义的、预测性的生物标志物，以及化疗相关的血液学和胃肠道毒性作用和累积性神经病变，这些都可能阻碍治疗的继续进行因此，铂耐药卵巢癌预后差，有效的治疗选择很少，没有一种治疗方案显示出显著的总体生存获益。

新型ADC现身

Mirvetuximab soravtansine- gyynx (MIRV)是一种一流的靶向叶酸受体α (FRα)的抗体-药物偶联物，叶酸受体α是一种生物标志物，通常在卵巢癌中过表达，在正常组织中表达最低。MIRV包括一个fr α-结合抗体、一个可切割的连接体和一个强效的微管蛋白靶向剂美坦素DM4。单药MIRV的临床试验已经显示出抗癌活性和安全性，主要包括低级别胃肠道、神经感觉和可逆性眼部不良事件。在MIRV治疗fr α阳性、贝伐单抗预处理、铂耐药、高级别液质卵巢癌的单组SORAYA试验中，研究者评估的客观缓解率为32.4%(95%置信区间[CI]， 23.6 - 42.2)，有5个完全缓解和29个部分缓解，中位缓解持续时间为6.9个月(95% CI, 5.6 - 9.7)。SORAYA试验的中位总生存期为15.0个月(95% CI, 11.5 - 18.7);2022年11月14日，基于关键的SORAYA试验的阳性结果，美国食品和药物管理局(FDA)加速批准MIRV用于fr α阳性，铂耐药卵巢癌的成人患者(经FDA批准的测试评估)，这些患者先前接受过1至3次全身治疗。

MIRV的既往临床研究

在之前的一项3期开放标签、随机对照试验(FORWARD I)中，根据10倍评分法(即≥50%的肿瘤细胞在10倍放大下可观察到染色)，比较了MIRV与化疗对铂耐药的FRα表达卵巢癌患者的影响，这些患者先前接受过一到三线治疗，MIRV没有导致无进展生存期(主要终点)的显着改善然而，次要终点的结果一致支持MIRV，特别是在预先指定的高FRα肿瘤表达的人群中此外，使用另一种称为PS2+的评分方法对FRα表达水平进行探索性评分显示，用于筛选的10倍评分方法允许招募低于预期水平的FRα表达的参与者，从而稀释了MIRV的治疗效果。

开展新研究的必要性

这些发现支持在随后的临床试验中使用PS2+评分方法来确定FRα表达水平，从而为当前试验和SORAYA试验中重新评估MIRV的试验设计提供信息。在此，我们报告了一项试验的结果，该试验研究了单药MIRV与研究者选择的化疗在fr α阳性、铂耐药、高级别浆液性卵巢癌患者中的疗效和安全性。

研究方案

MIRASOL试验是一项验证性、3期、随机对照试验，在21个国家的253个地点招募了参与者。采用开放标签设计是因为每种试验药物都有独特的剂量、检查计划和安全性。参与者以1:1的比例被分配接受单药MIRV或研究者选择的化疗(紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素或拓扑替康;以下简称化疗)。随机分组根据先前的治疗(1、2或3)和化疗药物(紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素或拓扑替康)的数量分层。参与者继续接受试验药物，直到出现疾病进展、不可接受的毒性作用、撤回同意或死亡。

符合条件的参与者年龄在18岁或以上，确诊为铂耐药、高级别浆液性卵巢癌。参与者必须接受过一到三条以前的全身性抗癌治疗，并且在接受治疗时或接受治疗后立即出现疾病进展。接受一线铂类药物治疗的参与者必须接受至少四个周期的初始含铂方案，有反应(完全或部分)，然后在最后一次给药后3至6个月出现疾病进展。先前接受过两种或三线铂类药物治疗的参与者必须在接受治疗时或在最后一次给药后6个月内出现疾病进展。从最后一次给药铂基治疗的日期到显示进展证据的放射成像日期计算进展。

MIRV以每公斤调整后的理想体重6毫克的剂量每3周静脉注射一次。化疗组的参与者接受紫杉醇(80毫克每平方米决定果蝇体表面积,进行静脉注射在天1日8日15日和22日的四周周期),聚乙二醇脂质体阿霉素(40毫克每平方米,四周周期的第一天进行静脉注射),或topotecan(4毫克/平方米,静脉注射接种1天,8日和15的四周循环,或每平方米1.25毫克,给予静脉注射三周周期的1到5天)。

试验结果与结论

共有453名参与者进行了随机分组;其中，MIRV组227例，化疗组226例。MIRV组的中位无进展生存期为5.62个月(95%可信区间[CI]， 4.34至5.95)，化疗组的中位无进展生存期为3.98个月(95% CI, 2.86至4.47)(P＜0.001)。MIRV组42.3%的参与者出现客观反应，化疗组15.9%的参与者出现客观反应(优势比3.81;95% CI, 2.44 ~ 5.94; P＜0.001)。MIRV组的总生存期明显长于化疗组(中位，16.46个月vs 12.75个月;死亡风险比0.67;95% CI, 0.50 ~ 0.89;P = 0.005)。在治疗期间，MIRV组发生的3级或以上不良事件少于化疗组(41.7% vs. 54.1%)，任何级别的严重不良事件(23.9% vs. 32.9%)和导致停药的事件(9.2% vs. 15.9%)也是如此。

该研究表明，在铂耐药fr α阳性卵巢癌患者中，MIRV治疗在无进展、总生存期和客观反应方面优于化疗。

新的研究结果增加了什么？

MIRV是一种抗体-药物偶联物，已被FDA批准用于治疗表达fr α-的铂耐药卵巢癌我们报告验证性、随机化、3期MIRASOL试验的疗效和安全性评估结果。这些结果强化了MIRV最初在SORAYA试验中观察到的临床益处，该试验涉及贝伐单抗预处理的铂耐药高级别浆液性卵巢癌患者，并支持MIRV与FORWARD I试验中观察到的化疗相比的安全性FORWARD I试验没有显示MIRV对无进展生存期(主要终点)的显著改善，但使用了一种次优评分方法来测量FRα表达，这稀释了MIRV观察到的治疗效果。因此，目前比较MIRV与化疗的试验的阳性结果，比SORAYA纳入了更广泛的患者群体(即，先前的贝伐单抗治疗不是当前试验的纳入标准)，进一步加强了MIRV改变铂耐药卵巢癌治疗前景的潜力，这是一种历史上预后不良的疾病。

研究总结与临床影响

在这项涉及铂耐药fr α阳性卵巢癌患者的3期随机试验中，与化疗相比，MIRV治疗在无进展生存期、客观反应和总生存期方面具有显著的益处。没有观察到新的安全信号。铂耐药卵巢癌是一种致命的疾病，几乎没有有效的靶向治疗方法。MIRV似乎能够诱导反应并提高这种疾病患者的生存率。 

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