非小细胞肺癌化疗+免疫治疗：哪种顺序效果更好？

PD-1，作为一个关键的免疫检查点，其阻断能显著增强T细胞对肿瘤的攻击能力。在非小细胞肺癌的治疗中，使用抗PD-1或抗PD-L1（PD-1的主要配体）抗体已成为系统治疗的基础。对于转移性或复发性的非小细胞肺癌，治疗策略通常基于肿瘤中PD-L1的表达水平。医生会根据PD-L1在肿瘤细胞上的比例评分来决定是单独使用PD-1阻断剂，还是将其与化疗或其它免疫治疗药物如伊匹利单抗（一种CTLA-4阻断剂）结合使用。常见的与PD-1阻断联合的化疗方案包括使用铂类药物，例如顺铂或卡铂。

在化疗与PD-1阻断剂的联合治疗中，药物的给药顺序对治疗效果产生显著影响。这引出了一个关键问题：在联合治疗时，我们应该选择哪种给药顺序？是同时给药更佳，还是应优先考虑顺序化疗-免疫治疗方案？

为了验证顺序化疗-免疫治疗策略的有效性，研究人员在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的小鼠模型中测试了两种不同的治疗顺序。第一种是同时给药策略，其中化疗和抗PD-L1治疗在同一天同时给药，每3天重复一次。第二种是顺序治疗策略，先进行化疗，然后在化疗完成两天后开始抗PD-L1治疗，同样每3天一次。

治疗完成后，研究人员通过对小鼠脾脏和肺部的T细胞进行分析来评估这两种策略的效果。T细胞主要分析的是CD8 T细胞，它们作为免疫系统的重要组成部分，负责直接杀死被感染的细胞、癌细胞或已损伤的细胞。它们的状态和功能通常被用作评估免疫治疗效果的关键生物标志物，其数量、活性和分化状态能够反映治疗对肿瘤免疫微环境的影响。

结果表明，当化疗（特别是基于铂的化疗）与PD-1阻断剂同时给予时，化疗会减弱CD8 T细胞对PD-1阻断的效应反应，进而降低抗原特异性CD8+T细胞的增殖，阻碍它们从干细胞样到效应细胞的分化，并最终影响它们发起有效免疫反应的能力。这种治疗策略在控制病毒方面的效果不佳，与单独PD-1阻断相比效果更差。

（在免疫治疗基础上联合化疗，无法激活CD8+T细胞）

而采用顺序化疗-免疫治疗策略（即先进行化疗，然后再进行PD-1阻断治疗）可以避免这些不利影响。在这种顺序治疗策略中，化疗后的PD-1阻断治疗能更好地保持CD8+T细胞的增殖反应。研究结果表明，在顺序组中，CD8+T细胞的数量、增殖和分化都显著高于同时给药组。这种治疗方式也导致了更好的病毒控制效果，表明顺序治疗策略在维持和增强CD8+T细胞的效应功能方面更为有效。

（顺序治疗更好地保持了CD8+T细胞的增殖反应）

这项研究强调了治疗顺序在优化免疫治疗效果中的重要性，为未来的临床实践提供了宝贵的指导。通过精确调整化疗和免疫治疗的顺序，我们可以更有效地利用这两种治疗手段的协同效应，为患者提供更有希望的治疗方案。

参考文献：

Mariniello A, Nasti T H, Chang D Y, et al. Platinum-based chemotherapy attenuates the effector response of CD8 T cells to concomitant PD-1 blockade[J]. Clinical Cancer Research, 2023.