肝细胞癌一线系统疗法都有哪些，该如何选择？

肝细胞癌（HCC）占据近90%的原发性肝癌，2020年，全球约有905,700人被诊断为肝癌，其中830,200人死亡。尽管慢性病毒性肝炎、饮酒和黄曲霉毒素暴露仍然是主要诱因，但与代谢紊乱相关的脂肪性肝病（MASLD）导致的HCC案例呈上升趋势，这与肥胖和糖尿病等因素有关。

HCC的不断增加和仍然较高的死亡率强调了创新治疗方法的迫切需求。患者往往在晚期接受诊断，传统治疗如手术已变得不切实际。此外，HCC对标准化疗表现出抗药性，促使转向先进治疗，如靶向疗法和免疫疗法，以提高生存率并改善患者生活质量。本文将介绍HCC一线系统治疗方法的最新进展，并将讨论单个患者如何选择合适的一线治疗策略。

当前批准的一线疗法

长达十多年，唯一在晚期肝细胞癌上证明有效的系统治疗是索拉非尼，一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，自2007年获批。索拉非尼是基于SHARP试验结果而被批准的首个有效的系统治疗，其总生存期（OS）为10.7个月，相比安慰剂组的7.9个月（HR为0.69，CI为0.55至0.87，p < 0.001），且放射学进展时间延长（5.5 vs. 2.8个月，p < 0.001）。其主要副作用包括腹泻、体重减轻和手足皮肤反应。     

2018年，Kudo等进行了III期REFLECT试验，证明了酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼相较于索拉非尼在延长OS方面的非劣效性。仑伐替尼在进展无病生存期（PFS）和总体响应率（ORR）方面表现出更好的结果。仑伐替尼的主要副作用包括高血压、蛋白尿和腹泻。然而，该研究仅包括无肝门主静脉侵犯或胆管侵犯，肿瘤负担小于总肝容积50%的晚期HCC患者。     

最后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为不可手术的HCC一线治疗的疗效已经通过III期随机试验IMbrave150进行了评估，该试验比较了336名接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者和165名接受索拉非尼治疗的患者。该研究显示，在12个月时，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗相较于索拉非尼在OS（67.2%（95% CI，61.3–73.1）vs 54.6%（95% CI，45.2–64.0））和PFS（6.8个月（95% CI，5.7–8.3）vs 4.3个月（95% CI，4.0-5.6））方面取得了显著改善。     

在随后的15.6个月中位随访后的更新分析中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗在OS（19.2个月vs 索拉非尼的13.4个月）和PFS（6.9个月vs 4.3个月）方面继续取得更好的效果。关于治疗安全性，联合治疗组中的不良事件发生率较高；最常见的事件是高血压，与贝伐珠单抗已知的安全性相符。然而，索拉非尼组的患者经历了腹泻、食欲减退和掌跖红斑等不良事件，导致生活质量较差。     

最近，III期随机对照试验HIMALAYA将CTLA+4抑制剂Tremelimumab与PD+L1抑制剂度伐利尤单抗的联合治疗，即STRIDE方案，与索拉非尼在对系统治疗尚未接受的患者中进行了比较。Tremelimumab+度伐利尤单抗在OS方面优于索拉非尼（HR为0.78；96% CI，0.65–0.92；p = 0.0035）。数据截止时，STRIDE组的中位OS为16.43个月，而索拉非尼组为13.77个月。此外，在STRIDE组的随访中，食道静脉曲张导致的严重出血事件很少见（0.26%）。     

根据四年OS更新的数据，STRIDE的疗效和安全性与初步分析一致，尤其是STRIDE与索拉非尼相比的OS风险比为0.78（95% CI，0.67–0.92），STRIDE组在36个月和48个月的OS率分别为30.7%和25.2%，而索拉非尼组为19.8%和15.1%。根据这些数据，度伐利尤单抗+Tremelimumab联合疗法已获得FDA批准，而EMA也可能在不久的将来批准其作为一线选择，替代阿替利珠单抗+贝伐珠单抗。

选择第一线系统治疗的因素

正如前文所述，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在未手术切除的HCC患者中相对于索拉非尼表现出更好的OS，特别是在未接受过先前系统治疗的患者中；因此，它被视为首选的第一线治疗。然而，并没有直接比较阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与仑伐替尼的随机临床试验。最近的网络荟萃分析显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗相较于仑伐替尼、纳武利尤单抗和索拉非尼在OS和PFS方面更为优越。然而，在临床实践中，有一些情况限制了开具阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的处方。例如，患有自身免疫疾病或需要慢性免疫抑制的患者不适合接受免疫检查点抑制剂，因此在这些情况下，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是更合适的选择。在选择这两类药物时，还需考虑它们的毒性剖面和患者的特定状况。     

此外，FDA最近批准了度伐利尤单抗+Tremelimumab作为第一线治疗，但目前尚无直接比较它与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的随机临床试验。因此，在这两者之间选择时，需要综合考虑它们的疗效和安全性。  

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

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