Science子刊：敲除这种抗病毒先天免疫系统，可改善癌症治疗

2023-12-07 09:18

这些结果表明，干扰树突状细胞中的MAVS通路可能是一种有前途的癌症治疗策略，能够增强抗肿瘤免疫反应，特别是可以与放疗、免疫检查点阻断疗法等治疗相结合。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

线粒体抗病毒信号蛋白 （MAVS）是先天免疫系统的一部分，由细胞核基因编码，主要位于线粒体外膜。它们被认为是抵御病毒感染的第一道防线，在病毒识别时迅速产生，并在病毒被清除后迅速减少。

MAVS介导的胞质RNA感知在肿瘤免疫原性中发挥着重要作用，然而，宿主的MAVS信号对抗肿瘤免疫的作用尚不清楚。

2023年12月1日，上海交通大学药学院邓刘福教授团队（博士生吴龄龄和洪小川为共同第一作者）在 Science Immunology 期刊发表了题为：Noncanonical MAVS signaling restrains dendritic cell-driven antitumor immunity by inhibiting IL-12 的研究论文。

该研究探索了线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）在肿瘤免疫中的作用，揭示了其与免疫反应的关系和潜在的治疗意义，发现了关闭部分先天免疫系统可以增强抗肿瘤活性。具体来说，与其在抗病毒反应中的作用相反，MAVS可支持肿瘤生长并阻碍抗肿瘤治疗。而敲除树突状细胞（DC）中的MAVS，能够促进抗肿瘤CD8 ⁺ T细胞反应，而不影响其他免疫细胞群。此外，MAVS的缺失增加了肿瘤微环境和引流淋巴结中树突状细胞的白介素-12（IL-12）表达，该缺失似乎还影响了肿瘤抗原向引流淋巴结的运输，而不是影响抗原呈递。

这些发现表明，抑制树突状细胞（DC）中的MAVS信号通路，可以增强抗肿瘤免疫，并改善当前的癌症治疗方法（放疗、免疫检查点阻断疗法）。

线粒体抗病毒信号蛋白 （MAVS）介导的胞质RNA感知在对抗病原体和肿瘤的免疫监测中发挥重要作用。在病毒RNA识别后，RIG-I和MDA5激活它们共享的接头蛋白MAVS，随后诱导产生I型干扰素（IFN-I）和其他促炎细胞因子。

肿瘤细胞内源性MAVS通路介导病毒拟态程序，诱导IFN-I信号转导，增强抗肿瘤免疫反应，并最终增加对免疫检查点阻断的敏感性。这种增强的肿瘤免疫原性已经在几种不同的表观遗传疗法中观察到。此外，最近的一些研究发现，MAVS具有独立于IFN-I反应的其他功能，例如，MAVS通过防止DNA损伤时p53-MDM2复合物的形成来维持p53蛋白的稳定性，并通过干扰素调节因子1（IRF1）-白介素15（IL-15）轴促进肠上皮内淋巴细胞的稳态。

尽管MAVS信号级联被认为是一个潜在的治疗靶点，可以重新激活T细胞炎症性肿瘤微环境，但宿主MAVS如何调控肿瘤免疫反应仍不清楚。

在这项研究中，研究团队通过基因工程小鼠模型发现，MAVS通路支持肿瘤生长并损害抗肿瘤免疫，而在树突状细胞（DC）中敲除MAVS，则会促进CD8 ⁺ T细胞的抗肿瘤反应。

具体而言，敲除树突状细胞中的MAVS，以IFN-I非依赖性但IL-12依赖性的方式增强了CD8 ⁺ T细胞。在机制上，RIG-I/MAVS级联的缺失激活了非经典的NF-κB通路，进而诱导树突状细胞产生IL-12，从而促进了CD8 ⁺ T细胞和树突状细胞之间的交叉反应。此外，敲除MAVS的肿瘤小鼠模型对抗PD-L1免疫检查点阻断疗法和放疗更敏感，并促进了效应CD8 ⁺ T细胞的维持。