费城染色体样急性淋巴细胞白血病的分子检测和精准治疗

费城染色体样（Ph样）ALL 是最新确立的急性淋巴细胞白血病亚型。虽然Ph样ALL不表达 BCR-ABL 融合基因，但行为与真正的 BCR/ABL1 阳性病例相似。该亚型携带不同的分子变异，最常见的是 CRLF2 重排。大多数 Ph 样 ALL 病例与白细胞计数高、诱导治疗后微小残留病水平高和复发率高有关。应鼓励早期识别 Ph 样 ALL，以促进治疗策略。最近，许多试验正在探索将酪氨酸激酶抑制剂（TKI）加入化疗来改善临床结局的可能性。在这些病例中，同种异体骨髓移植的作用和最佳时机仍不清楚。治疗此类病例时应实施精准医疗。本综述总结了关于 Ph 样 ALL 的可及数据。

研究背景

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种常见的儿童恶性肿瘤，预后良好，治愈率高。相比之下，成人ALL的预后较差。这归因于患者的合并症、体能状态差、依从性差以及高风险基因组亚组的发生率较高。

9 号和 22 号染色体易位产生费城（Ph）染色体，导致 BCR-ABL1 融合基因（BCR，断点簇区基因；ABL，Abelson原癌基因；BCR/ABL，BCR和ABL嵌合基因），存在于11-30%的成人和1-5%的儿童中。在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代之前，该易位被认为是最差预后因素之一。涉及BCR基因次要断点的重排编码190 kDa蛋白，在成人和儿童病例中比编码210 kDa蛋白的主要断点重排更普遍。

术语“费城染色体样”或“BCR/ABL1样”ALL 于 2009 年由 Boer 等人定义。其研究描述了一个ALL亚群，具有阴性BCR/ABL1，组蛋白-赖氨酸甲基转移酶2[KMT2A]，转录因子3[TCF3]，以及前期B细胞白血病转录因子1[PBX1]，但行为类似于“真正的BCR/ABL1阳性病例”。这与Haferlach等人在2005年的观察结果相同。2016年，世界卫生组织包括了Ph样ALL作为已知细胞遗传学异常的新的临时ALL实体，并在2022年髓系肿瘤和急性白血病国际共识分类（ICC）中进行了更新。

Ph 样 ALL 可能携带不同的分子变异，包括（i）CRLF2（细胞因子受体样因子 2 受体）重排，这是最常见的；（ii）ABL类重排；（iii）JAK2和/或EPOR重排；（iv）JAK/STAT信号通路其他突变；（v）其他激酶突变，如 FLT3、NTRK3、PTK2B 和 BLNK 基因；（vi）RAS突变。值得注意的是，已知所有前面提到的基因都参与 B 细胞增殖、分化和细胞周期调节。当这些基因发生突变时，通过激活JAK-STAT、RAS和ABL1通路，组成型激酶激活。

上述分类是基于这些基因融合功能的相似性及其对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的潜在敏感性（例如，SRC/ABL/PDGFR抑制剂用于ABL类融合，JAK抑制剂用于CRLF2、EPOR和JAK2重排）。JAK抑制剂芦可替尼可用于SH2B3缺失，TRK（原肌球蛋白受体激酶）抑制剂克唑替尼和拉罗替尼可用于NTRK融合。根据不同的年龄组，前面提到的变异的频率是不同的；CRLF2重排是所有年龄组中最常见的分子变异。在儿童中，ABL类基因重排更频繁，而在年轻成人中，JAK2重排频率较高（图1）。

图1

Ph样ALL的分子变异

CRLF2重排

CRLF2重排是Ph样ALL患者中最常见的重排，约占50%。CRLF2 蛋白是一种细胞因子受体，与位于性染色体 Xp22.3/Yp11.3 的白细胞介素-7 受体（IL7R）-α 二聚化。当它与配体结合时，通过激活JAK/STAT和PI3K/AKT/mTOR通路，引发细胞增殖而不分化。

CRLF2过表达是ALL患者预后不良的预测指标。CRLF2 过表达可能是由于（i）染色体易位产生免疫球蛋白重链位点（IGH）-CRLF2 融合，（ii）隐性中间缺失导致 P2Y 受体家族成员 8（P2RY8）-CRLF2 融合，（iii）少数情况下，CRLF2 点突变引起不受控制的受体激活，但有时，这也可能代表继发性异常或与已确定的原发病变同时发生，如iAMP21，或伴高超二倍体。值得注意的是，IGH-CRLF2患者的CRLF2表达高于P2RY8-CRLF2患者，复发率更高。仅 CRLF2 失调不足以导致白血病发生；通常，这些患者有额外的驱动突变，如JAK/STAT通路。

有趣的是，据报道，一半的 CRLF2-R 重排病例伴有 JAK2 突变（最常见的是 R683G）；该实体被命名为JAK2 突变型/CRLF2 重排。而JAK2野生型/CRLF2重排病例常见JAK1、JAK3、FLT3和共受体IL7R突变；AK2负调节因子SH2B3缺失；以及IQGAP2-TSLP导致CRLF2配体过表达。值得注意的是，伴有JAK突变的CRLF2-R Ph样ALL患者与伴有IL7R重排的患者相互排斥。该组的预后较差。此外，IKAROS家族锌指1（IKZF1）是CRLF2的表观遗传调节因子，IKZF1突变的存在导致CRLF2过表达，该组患者预后较好。IKZF1变异通常伴有PAX5（配对盒5）变异，导致结局较差。此外，基于Perez Andreu等人和其他研究者发现，携带GATA3 rs3824662基因风险等位基因的ALL患者与CRLF2过表达、JAK突变、IKZF1重排相关，这些患者复发风险更高，GATA3 rs3824662基因风险等位基因被确定为Ph样ALL的易感位点。在一组埃及儿童中证实了这一观察结果，发现GATA3 rs3824662基因型患者的预后较差，复发率较高，无病生存期较短。

ABL重排

Ph样ALL中第二种常见的重排是ABL类融合或易位，占近15%，在儿童中的发生率高于成人。这些重排涉及以下融合基因：ABL1、ABL2、CSF1R、PDGFRA、PDGFRB 和 FGFR。这些易位中的任何一个都足以诊断Ph样ALL。值得注意的是，这些易位与CRLF2和JAKS/TAT突变相互排斥，但通常与IKZF1突变/缺失相关。EBF1-PDGFRB（血小板衍生生长因子B）重排的诱导化疗失败率和可测量的微小残留病灶（MRD）发生率更高。此外，据报道，AGGF1-PDGFRB获得PDGFRB C843G突变可能是ABL TKI（如伊马替尼、达沙替尼）耐药的潜在机制，但可能对多靶点激酶抑制剂（II型JAK2抑制剂）CHZ868有反应。

JAK2和/或EPOR易位

促红细胞生成素受体重排（EPOR）和 JAK2 重排几乎存在于 7-5% 的 Ph 样 ALL 病例中；这些重排激活JAK-STAT信号通路，不伴CRLF2变异。该类别包括JAK2重排和解除EPOR表达调控的EPOR与免疫球蛋白重链（IGH）或轻链κ（IGK）基因位点重排。这组患者的预后最差。EPOR重排在年轻成人患者中的发生率是儿童和青少年的2倍。这种类型的Ph样ALL通常与IKZF1重排有关。

其他JAK/STAT通路和RAS突变

该亚组占 Ph 样 ALL 的 15-20%；该组包括IL7R、SH2B3、JAK1、JAK3、IL2B、FLT3、TYK2变异以及RAS通路（KRAS、NRAS、NF1、PTPN11）突变。IKZF1在该Ph样ALL亚型中相比其他亚组较少见。该亚组的预后优于其他亚组。RAS通路突变可能见于其他ALL亚型。此外，在Ph样ALL中发现了罕见的重排，如NTRK3、B细胞接头（BLNK）、PTK2B和TYK2。这些突变适合不同类型的TKI靶向治疗。分子和分子通路的总结如图2所示。

图2

Ph样ALL的临床表现和结局

除了KMT2A（MLL）易位、低亚二倍体（30-39条染色体）、近单倍体（<30条染色体）、BCR-ABL1、21号染色体内部扩增（iAMP21）、t（17;19）/TCF3-HLF融合和复杂核型以外，BCR-ABL样ALL属于高风险组。尽管采用现代化疗方案，这些组的预后较差。

Ph样ALL分别占儿童、成人（≥40岁）以及青少年和年轻成人（AYA）（16-39岁）的10-15%、20%和25-30%；每个激酶亚组的频率因年龄而异。多项研究显示，Ph样ALL通常与白细胞计数（WBC）高、化疗耐药、诱导治疗后MRD水平高、复发率高、无事件（EFS）和总生存期（OS）短有关。而Herold等人报道，BCR-ABL样与其他B-ALL亚型在基线患者特征（包括年龄、性别、白细胞计数、血红蛋白或血小板计数）方面没有显著差异。此外，Saleh LM等人报道，CRLF2低表达患者与CRLF2表达较高的患者在白细胞、血红蛋白、血小板计数和性别方面无显著差异。此外，据观察，唐氏综合征（DS）患者中Ph样ALL的发病率高于非Ph样疾病。

Ph样ALL的诊断

美国国家综合癌症网络（NCCN）ALL 指南2.2020版推荐，使用G显带染色体核型分析评估高频遗传和分子特征，使用FISH评估主要高频分子变异，使用RT-PCR评估BCR-ABL1（p190和p210）。对于BCR-ABL阴性病例，需要进行额外的Ph样ALL相关基因融合和其他突变检测，以更好地进行风险分层和管理。如果核型分析失败或检测到非整倍体，可能需要进行阵列比较基因组杂交（array CGH）。其他分子检测方法包括低密度阵列（LDA）、下一代测序（NGS）和多重RT-PCR，通常用于检测Ph样ALL的特征性或隐性重排和突变。尽管分子和遗传分析技术不断发展，关于诊断和筛查 BCR-ABL 样ALL的最合适方法仍然存在争议。Ph 样 ALL 的识别具有挑战性，通常在完成诱导方案后才诊断；应通过实施CRFL2免疫表型检测、常规应用广谱、快速FISH检测和LDA来早期识别Ph样ALL，提高治疗策略，让患者参与临床试验，将靶向治疗方案添加到治疗方案中。

对所有 ALL 患者进行 LDA 检测可以快速（在 48-72 小时内）识别 Ph 样 ALL 患者，LDA 阳性患者需要进一步的 FISH 或融合分析和/或 PCR 检测。TSLPR（CRLF2）流式细胞术具有很高的成本效益，可以在标本采集后24小时内识别患者。由于 CRLF2（TSLPR）在大约一半的 Ph 样 ALL 病例中过表达，TSLPR 流式细胞术现在通常包含在 ALL 患者的诊断检查中。可进一步使用PCR检测JAK2、EPOR、IL-7Rα和ABL类重排以及其他罕见的Ph样相关变异。

最近，一种基于Q-RT-PCR的预测和统计模型发展起来，用于识别Ph样ALL病例。Yadav V等人的诊断算法总结了当前Ph样ALL分子检测，如图3所示。

图3

Ph样ALL的治疗

Ph样ALL患者的不良结局和可操作病变的识别为采用分子驱动的方法治疗患者开辟了道路。NCCN 推荐，如果可能，Ph 样 ALL 儿童和 AYA 患者可以参加临床试验接受治疗。在没有合适的临床试验的情况下，诱导治疗包括多药化疗。诱导化疗后 MRD 阴性的患者将继续风险分层治疗，而诱导化疗后 MRD 阳性的患者可接受强化巩固治疗。如果 MRD 持续存在，其他选择包括贝林妥欧单抗或嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法 tisagenlecleucel。在所有病例中，同种异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）可考虑作为巩固或维持治疗的一部分。表1总结了Ph样ALL患者相关临床试验。

表1

诱导治疗和MRD的意义

ALL诱导治疗通常包括以下药物中4种或5种联合使用：蒽环类药物、长春新碱、环磷酰胺、L/PEG-门冬酰胺酶和类固醇。方案之间的差异在于剂量、时间或加用6-巯基嘌呤、阿糖胞苷和利妥昔单抗。基于TKI联合化疗成功治疗Ph+ALL，引出了一个问题，即在Ph样ALL患者中使用相同方法的有效性，特别是因为Ph样ALL对门冬酰胺酶的耐药性高73倍，对柔红霉素的耐药性高1.6倍，对糖皮质激素的敏感性较低。体外数据表明了ABL类融合对伊马替尼或达沙替尼的敏感性，而EPOR、JAK重排和JAK-STAT通路其他激活突变可被JAK抑制剂（如芦可替尼）有效抑制。Ph样ALL中其他罕见的激酶变异可使用克唑替尼，NTRK3、PTK2B融合使用FAK抑制剂，TYK2融合使用TYK2抑制剂。

在148例接受Hyper-CVAD或BFM（Berlin-Frankfurt-Munich）增强方案、未针对其高风险ALL进行特定强化或调整治疗的成人 B-ALL 患者（包括 Ph 样、Ph 阳性和其他 B-ALL）中，尽管三组的 CR 率相似，但 Ph 样 ALL 患者的 MRD 阴性率较低，转化为总生存期（OS）和无事件生存期相比其他B-ALL显著较差，5 年OS为 23% vs 59%。一项英国的综合研究表明，对于ALL的各种分子亚型，临床相关MRD的阈值水平是不同的。将所有Ph样ALL患者视为高风险，无论MRD状态如何，是合理的。344 例儿童患者的数据提示，MRD+ Ph 样患者进行强化治疗可导致 MRD 根除，结局改善。然而，需要通过其他大型研究证实，使这些患者采用最适合的诱导化疗方案。

尽管未专门在Ph样ALL中进行探索，推荐加用利妥昔单抗（如果白血病细胞为CD20+）和使用L-或PEG-门冬酰胺酶（已知对高危ALL有活性）。同时，需要考虑该年龄段门冬酰胺酶相关并发症的风险。

贝林妥欧单抗是一种靶向 CD19 和 CD3 的双特异性抗体，尚未被探索用于 Ph 样 ALL 强化治疗。其已被证明可有效根除MRD，目前作为其他高危ALL患者一线治疗的一部分在临床试验中得到评估。此外，Meyer等人观察到，在体外，CRLF2过表达的ALL对糖皮质激素的反应欠佳，当MEK抑制剂曲美替尼和Akt抑制剂MK2206联合糖皮质激素而不是JAK抑制剂芦可替尼时，这种敏感性可能会增强。Ph样ALL患者实现MRD阴性的可能性较小，持续MRD的影响以及强化治疗（包括使用Allo-HSCT）对持续MRD的作用尚不清楚。

靶向治疗

靶向激活的JAK-STAT信号通路

目前临床试验正在探索JAK1/2抑制剂芦可替尼用于具有CRLF2重排或其他JAK通路变异的Ph样ALL患者。早期临床试验报道了JAK抑制剂与化疗联合使用的安全性和耐受性。

Koppikar 等人报道了 CRLF2 重排 B-ALL 细胞对 1 型 JAK 抑制剂的耐药性，这是由于 JAK2 的异常过度磷酸化，从而产生持续的 JAK2 信号转导状态。与 JAK I 型抑制剂相比，JAK II 型抑制剂稳定了 JAK2 的无活性构象，克服了 I 型抑制剂中观察到的 JAK2 过度磷酸化，提示 II 型 JAK2 抑制可能是靶向 CRLF2 重排 B-ALL 的更有效策略。但可能需要至少50mg每日2次的高剂量芦可替尼才能实现临床获益。

同时，在ALL化疗中加入芦可替尼的临床益处仍值得怀疑。COG ADVL1011 1期试验表明了芦可替尼单药治疗在多发复发/难治性癌症患儿中的安全性和耐受性，推荐的2期剂量为50mg/m2，每日2次，持续28日/周期。Maude等人的临床前研究显示，单药芦可替尼疗效不佳，而Bӧhm等人的研究显示，在CRLF2重排Ph样ALL异种移植模型中，芦可替尼增强了长春新碱、地塞米松和L-门冬酰胺酶诱导方案的体内疗效。

探索在Ph样ALL中将芦可替尼加入诱导方案的II期研究仍在进行中（NCT03117751，NCT03571321，NCT02723994和NCT02420717）。CHZ868 是一种 2 型 JAK 抑制剂，在 CRLF2 重排 B-ALL 小鼠模型中进行了研究，可以诱导细胞凋亡并提高生存率。

此外，最近的研究表明，JAK1/JAK2 和 PI3K/mTOR 抑制剂联合治疗效果显著。在患者来源的Ph样ALL小鼠异种移植模型中，PI3K/mTOR抑制剂gedatolisib+芦可替尼和gedatolisib+达沙替尼联合治疗的疗效优于单药治疗。类似地，在携带CRLF2重排±JAK突变的Ph样ALL细胞系和PDX模型中，II型JAK抑制剂（NVP-BBT594）和第二代mTOR抑制剂（AZD2014）等新一代抑制剂联合疗法诱导了强大的抗白血病作用。

细胞表面CRLF2/TSLPR的表达与IL7R形成功能性异二聚体复合物，随着抗CRLF2/TSLPR抗体和TSLPR靶向CAR-T细胞疗法的开发，其也正得到探索。

靶向ABL类融合

对于携带ABL重排的Ph样患者，数据表明，BCR/ABL特异性TKI可能是有益的。据报道，ABL类融合的Ph样ALL患者对伊马替尼或达沙替尼有持续反应，尤其是那些与诱导化疗失败和不良结局相关的携带PDGFRB重排的患者。

COG AALL1131（NCT02883049）试验评估了达沙替尼用于ABL类变异患者，在巩固治疗开始时，在基于BFM的强化化疗中加入每日达沙替尼，持续至维持治疗结束，结果仍在等待中。此外，MDACC的1/2期研究的中期数据分析报道了在携带ABL类融合的复发/难治性Ph样ALL青少年和成人患者中，将达沙替尼加入hyper-CVAD化疗的安全性和有效性，没有剂量限制性毒性（NCT02420717）。

虽然尚无关于TKI在ABL重排患者中的价值的高水平证据，但鉴于这些药物在Ph阳性ALL患者中已确定的安全性和有效性，在治疗Ph样ALL患者时，可考虑跨适应症使用TKI，而不是JAK抑制剂用于携带JAK重排的患者。

靶向NTKR3融合

在大约 1% 的 Ph 样 ALL 中发现的罕见但反复出现的变异是 ETV6-NTRK3。在乳腺癌、婴儿肉瘤、急性髓系白血病以及儿童胶质瘤中均观察到TRK融合。体外和体内TRK抑制剂拉罗替尼治疗显示出特异性和持久的白血病负荷降低到可检测水平以下。美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年批准拉罗替尼用于治疗NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者。Nardi等人报道，在CAR T细胞治疗失败的携带NRAS突变和ETV6-NTRK3重排的难治性Ph样ALL患者中，拉罗替尼带来显著缓解。因此，应考虑在新诊断的ALL中检测ETV6-NTRK3，以及探索TRK抑制的临床疗效。

靶向Ras/MAPK通路变异

高达6%的Ph样ALL患者携带的主要变异为Ras/MAPK信号通路突变。对于具有Ras突变的Ph样ALL患者，Ras抑制剂治疗失败，因为不可能直接抑制Ras，但靶向Ras通路下游效应子（如MEK抑制剂）是一种新的治疗策略。

靶向SMAC（凋亡调节因子）

Birinapant 是第二线粒体衍生半胱天冬酶激活剂（SMAC）小分子类似物，靶向细胞凋亡蛋白抑制因子。在 Ph 样 ALL 异种移植模型中，Birinapant 增强抗白血病活性，无论是作为单一药物还是与长春新碱、地塞米松和 L-门冬酰胺酶诱导方案联合使用；研究发现化疗耐药的Ph样白血病细胞对Birinapant非常敏感。

基于MRD状态的造血干细胞移植

同种异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）的益处被相关的高治疗相关死亡率所抵消。因此，正确选择复发风险高且移植相关并发症风险最低的患者非常重要。由于 Ph 样患者与高复发风险相关， Allo-HSCT 作为这些患者的巩固治疗可能具有价值，尤其是对于预计移植相关并发症风险较低的患者。然而，关于Allo-HSCT治疗Ph样ALL的结局的数据较少，是否所有Ph样ALL成人患者都应在首次CR期接受同种异体HSCT，无论其他指征如何，仍存在争议。到目前为止，尚未确立处于CR1的Ph样ALL患者使用Allo-HSCT的推荐。

Robert等人的研究显示，接受强化巩固治疗（包括Allo-HSCT）的Ph样患者和非Ph样儿童或成人患者的结局无差异。Cho H等人报告，CR1后接受Allo-HSCT的Ph样ALL患者的复发率、DFS和OS不劣于标准风险ALL患者，优于其他细胞遗传学高风险ALL患者。在最近中国的一项回顾性研究中，TKI 治疗 1 个月后 Allo-HSCT 的客观缓解率为 100%，而 TKI 治疗联合化疗或 CAR-T 细胞治疗 1 个月后的客观缓解率分别为 62% 和 73%。此外，在单因素分析中，与CAR-T细胞疗法相比，Allo-HSCT具有更好的DFS和OS。

在Ph样ALL以及其他类型ALL患者中，诱导治疗后MRD阳性与生存率较低和复发风险较高有关。在这种情况下，强烈推荐同种异体SCT。此外，无论其类型如何（即 Ph 阳性、Ph 样、Ph 阴性 ALL），在诱导方案结束时达到 MRD 阴性的 ALL 患者的总生存期没有差异；另外，这三组患者CR1 Allo-HCT后的结局无显著差异，支持MRD阴性的意义超过细胞遗传学风险组。

然而，由于Allo-HSCT在移植前MRD阴性患者中效果更好，因此在同种异体HSCT之前，旨在根除残留病灶的强化治疗是合乎逻辑的。值得注意的是，Ph样ALL患者在诱导方案结束时更可能仍为MRD阳性。FDA 批准贝林妥欧单抗用于获得缓解但仍为 MRD 阳性的高危 B-ALL 患者。在一项前瞻性试验中，78% 的患者在贝林妥欧治疗后MRD消除。据报道，15岁以上、初始治疗后MRD阳性、在同种异体HSCT前未接受贝林妥欧单抗治疗的ALL患者结局较差，欧洲一项大型回顾性分析也显示这一结果。尽管既往试验未筛查Ph样ALL，但推测贝林妥欧单抗对Ph样ALL的疗效相似。

几项研究显示，移植前芦可替尼强化治疗导致Allo HSCT时MRD完全根除或显著降低。然而，加用靶向疗法，如JAK或BCR/ABL抑制剂，不应代替移植前贝林妥欧单抗或强化化疗使MRD根除。目前，尚无数据支持Ph样ALL患者在同种异体SCT后进行JAK2抑制剂维持治疗。对于携带 ABL 重排的 Ph 样 ALL 患者，由于其罕见性，移植后 TKI 维持治疗仍然值得怀疑。然而，移植后TKI维持治疗的安全性数据可以从Ph阳性ALL中推断出来，可鼓励其使用。这与 Niswander 等人的报告一致，在诱导化疗后治疗中加入芦可替尼或帕纳替尼获得显著反应：一例患者将帕纳替尼加入贝林妥欧单抗，达到MRD阴性缓解，随后进行Allo-HSCT，移植后帕纳替尼维持治疗2年。

在同种异体 SCT 后 MRD 持续存在或移植前未能根除 MRD 是预后不良的标志物，是快速复发的标志。在这些情况下，患者应积极接受强化治疗，并应考虑 CAR T 细胞疗法。对于IKZF1突变或缺失的患者，FAK抑制剂相关临床试验可能是一种合适的选择。

由于缺乏证据支持常规进行同种异体SCT，欧洲成人急性淋巴细胞白血病工作组（EWALL）和欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）急性白血病工作组最近发表的一项专家综述和推荐建议，仅MRD阳性的Ph样ALL儿童和成人患者进行首次完全缓解期同种异体SCT。

值得注意的是，在 MRD 阴性患者中，Ph 样 ALL 成人患者的复发率高于儿童患者。因此，对于成人Ph样ALL患者，即使达到分子缓解，也应考虑Allo-HSCT，尤其是IKZF1变异或其他高危变异的患者。

EL Fakih 等人提出了一种关于何时考虑对 Ph 样 ALL 患者进行 Allo-HSCT 的算法，如图4所示。

图4

复发患者的管理

在 CD19+ ALL 中，贝林妥欧单抗是成人和儿童患者可接受的选择。奥加伊妥珠单抗（InO）是一种人源化抗 CD22 单克隆抗体，也是公认的成人患者选择。CAR-T细胞疗法用于此类高危患者是一种有效的策略，然后进行Allo-HSCT。贝林妥欧单抗联合奥加伊妥珠单抗也是一个不错的选择，但应评估后续Allo-HSCT期间发生静脉闭塞性疾病的风险。Pullarkat 等人的一项 I 期研究将维奈克拉（选择性 BCL2 抑制剂）与低剂量navitoclax（BCL-XL/BCL2 抑制剂）联合化疗用于复发/难治性 ALL 患者，所有分子亚型都报告了有希望的结果，尽管在 Ph 样和 Ph 阳性 ALL 中，缓解率较低。完全缓解率为60%，包括既往接受过Allo-HSCT或免疫治疗的患者获得缓解。Dai等人最近发表的一项试验探索了CAR T细胞疗法后进行同种异体干细胞移植，缓解率为94.1%，11/17 例患者达到 MRD 阴性 CR，估计 3 年总生存率为65.9%±16.5%。Ph-like组、Ph+组和其他B-ALL组的结果相似。

高龄患者的管理

尽管在美国，24% 的 65 岁以上 ALL 患者报告了 Ph 样 ALL，但尚无前瞻性研究纳入这些患者。另一方面，Herold等人发现，随着年龄的增加，Ph样ALL的发病率显著下降。

不幸的是，对于大多数高龄患者来说，长期强化化疗后进行Allo-HSCT是不可行的。MD安德森癌症中心的一项研究纳入了52名患者，中位年龄为68岁，使用奥加伊妥珠单抗代替化疗的很大一部分，创造了毒性较小的一线治疗方案。2年无进展生存率（PFS）为59%。

 结 论 

Ph 样ALL是一种高危ALL，其特征是复发率高、无事件和总生存期短。准确、快速地识别这些患者对于确定治疗计划至关重要。应鼓励将这些患者纳入临床试验，更好地了解在诱导治疗方案中加入 TKI 的益处。同种异体骨髓移植在处于CR1的Ph样All 中的作用尚不清楚，应根据 MRD 状态决策。

参考文献：

Alghandour R, Sakr DH, Shaaban Y. Philadelphia-like acute lymphoblastic leukemia: the journey from molecular background to the role of bone marrow transplant-review article. Ann Hematol. 2023 Jun;102(6):1287-1300. doi: 10.1007/s00277-023-05241-2. Epub 2023 May 2. PMID: 37129698; PMCID: PMC10181978.

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