GsONC201联合放疗：有望进一步提升脑胶质瘤疗效

弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)是致命性儿童脑干肿瘤，多项临床试验均未能使该类患者的中位生存时间突破9-11个月，仅有不到一成患者在确诊后可存活两年，治疗仍以放疗为主。

对于弥漫性内在脑桥胶质瘤药物研发最大的难关是无法通过血脑屏障(BBB)，ONC201攻克了这一难题，作为多巴胺受体D2(DRD2)选择性拮抗剂和线粒体酪蛋白分解酶P(ClpP)的有效激动剂，当被ONC201被激活时，ClpP驱动线粒体呼吸链酶的降解，例如琥珀酸脱氢酶亚基A和B(SDHA和SDHB)，触发p53独立的细胞凋亡并使肿瘤细胞选择性死亡。与放疗相比，ONC201仅对肿瘤细胞有效，对正常细胞的影响极小。

此前，ONC201仅限美国和日本患者使用，近期ONC201合成版(GsONC201)在德国获批。ONC201与GsONC201具有相同的化学成分和分子量，但组成上存在差异。GsONC201采用了游离碱形式，其中包含的甘露醇，可转化为游离胺。但ONC201中包含的是二盐酸盐，这种成分不溶于CDCl3。游离碱形式的GsONC201表现出与ONC201类似的体外功效和生化活性。ONC201和GsONC201均在SU-DIPGXXI中诱导内源性ATF4调节的TRAIL表达，通过激活细胞死亡受体凋亡信号级联-CASP3和PARP诱导强效的细胞死亡。

GsONC201资料图

分子模型预测游离碱形式的GsONC201与酪蛋白分解线粒体基质肽酶蛋白水解亚基(ClpP)的结合减少，此外弥漫性内在脑桥胶质瘤患者经常服用大剂量皮质类固醇(例如地塞米松)以减少肿瘤周围炎症，这会引起一定的副作用，包括胃肠道体征和症状，并导致胃肠道出血的风险增加。

患者通常会服用质子泵抑制剂(PPI)进行处理，单次口服质子泵抑制剂会使大多数患者的胃pH值大幅度升高。考虑到游离碱GsONC201(弱碱)可能会影响口服吸收的效率，研究人员对此进行了探索。在小鼠模型中发现即使在胃pH水平升高的情况下，未发现GsONC201的生物利用度降低。这证实了GsONC201具有良好的生物利用度，其可能在中枢神经系统(CNS)中具有活性。

在28例携带H3K27M突变的弥漫性内在脑桥胶质瘤患者中，接受GsONC201治疗后，患者的中位总生存期延长到18个月，即便是放疗后在肿瘤复发前使用该药物的患者也取得了相同的疗效，相较于未接受GsONC201治疗，寿命翻了一番。

在疾病进展时接受治疗的患者，其生存时间也增加了10个月。接受GsONC201而未接受再放疗的患者中位总生存期为12个月，接受再放疗并接受GsONC201患者的中位总生存期为22个月。目前多项GsONC201临床试验正在紧锣密鼓地进行中，GsONC201联合放疗，有望进一步提高治疗效果。

参考资料：

1.Ryan J Duchatel,et al, Preclinical and clinical evaluation of German-sourced ONC201 for the treatment of H3K27M-mutant diffuse intrinsic pontine glioma, Neuro-Oncology Advances, Volume 3, Issue 1, January-December 2021, vdab169.

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