疾病控制率90.5% ， 国产KRAS抑制剂公布最新数据，多款KRAS紧追其后

2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会 (ESMO Asia)于12月1日至3日在新加坡举行。虽然海外FDA已经批准了KRAS G12C靶向药物，但在中国还没有批准上市的药物。IBI351是中国首个NDA受理的KRAS G12C抑制剂。在本次大会中，IBI351单药在非小细胞肺癌（NSCLC）及结直肠癌（CRC）都表现出了优异的疗效和可控的安全性。

IBI351单一疗法对具有 KRAS G12C 突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。所提供的数据来自一项单臂2期注册临床研究 (NCT05005234)，研究对象为携带 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 患者，这些患者至少接受过一种全身治疗。

截至数据截止日期（2023 年 6 月 13 日），共有 116 名 NSCLC 受试者入组并可评估：

  · IBI351 表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。独立影像审查委员会 (IRRC) 评估的确认客观缓解率(ORR) 为 46.6% (95%CI: 37.2-56.0)，达到主要终点。疾病控制率 (DCR) 为 90.5% (95%CI: 83.7, 95.2)。中位缓解持续时间 (DoR) 为 8.3 个月，53.7% (29/54) 的肿瘤缓解参与者仍在接受治疗。中位无进展生存期 (PFS) 为 8.3 个月 (95%CI: 5.6-10.4)，中位生存期 (OS) 尚未达到。

    · IBI351 总体耐受性良好。截至数据截止时，约 90.5% (105/116) 的受试者出现治疗相关不良事件 (TRAE)，大多数为 1-2 级。最常见的 TRAE 是贫血、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、乏力和蛋白尿。大约 40.5% 的受试者具有 3 级或更高级别的 TRAE。

IBI351单药治疗携带 KRAS G12C 突变的转移性CRC的疗效和安全性。所提供的更新数据基于两项正在进行的临床研究（NCT05005234、NCT05497336）的汇总分析以及长期随访。

截至2023年6月13日，共有56例晚期CRC患者入组（700mg QD剂量组3例，450mg BID剂量组4例，600mg BID剂量组48例，750mg BID剂量组1例） ）。 

· 对于600mg BID 患者(n=48)，确认的ORR为45.8%，DCR为 89.6%。 未达到中位DoR，6个月DoR率为65.5%。中位PFS为7.6个月。尚未达到中位OS，6个月OS率为91.1%。

·对于至少接受过两种既往治疗的600mg BID患者 (n=27)，cORR和 DCR分别为 63.0% 和 88.9%。

· 94.6%的患者发生TRAE，其中大多数为1-2级。最常见的TRAE是贫血、白细胞计数减少、血胆红素升高、瘙痒、中性粒细胞计数减少、天冬氨酸转氨酶升高和γ-谷氨酰转移酶升高。23.2% 的患者发生 3 级 TRAE。没有发生 4-5 级 TRAE 或导致治疗中断的 TRAE。

其它实力性KRAS抑制剂

1JDQ443

JDQ443是一款口服KRAS G12C抑制剂，对于包括非小细胞肺癌在内的各类实体瘤都有很好的治疗潜力。在AACR2022上，研究者公布了JDQ443治疗多类实体瘤患者的疗效。

在实体瘤适应症上，JDQ443的整体缓解率有望达到28.2%；非小细胞肺癌的整体缓解率为35%，其中200 mg每天两次的剂量组的整体缓解率为57%。

2GDC-6036

日前，《新英格兰医学杂志》发布了由罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司所研发的KRAS G12C抑制剂divarasib（GDC-6036）在携带KRAS G12C突变实体瘤患者中的1期试验结果。在NSCLC患者中，53.4%的患者观察到确认缓解（95% CI：39.9-66.7），中位无进展生存期为13.1个月（95% CI：8.8-无法估计）。在结直肠癌患者中，29.1%的患者观察到确认缓解（95% CI，17.6-42.9），中位无进展生存期为5.6个月（95% CI：4.1-8.2）。在其他实体瘤患者中也观察到缓解。

3MRTX1133

MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）研究人员在《细胞》子刊Developmental Cell与Cancer Cell发表两项研究，除了揭示KRAS突变在胰腺癌中所扮演的角色外，试验结果显示，在临床前模型中，KRAS G12D抑制剂与免疫检查点抑制剂联合疗法可造成持久的肿瘤消除并显著改善小鼠生存结局。该研究中使用的是Mirati Therapeutics所开发的KRAS G12D抑制剂MRTX1133，相关临床1期试验已启动，目前病患招募正在进行中。

4Garsorasib

今年ESMO大会上益方生物公布了益方生物自主研发的KRAS G12C抑制剂Garsorasib（D-1553）联合西妥昔单抗（一种靶向EGFR的抗体）在KRAS G12C突变结直肠癌患者中的最新研究数据。

截至2023年8月10日，入组40例KRAS G12C突变CRC患者。中位随访时间为9.1个月。患者中位年龄54岁；37.5%为女性；ECOG PS 评分为0和1的患者分别占27.5%和72.5% ；80.0%的患者既往接受过≥2线系统性治疗。

截至2023年8月10日，在40例患者中，有18例患者部分缓解（PR），20例患者疾病稳定（SD），ORR为45.0% (18/40)，DCR为95.0% (38/40)。在92.5%的患者中观察到靶病灶缩小。

截至数据截止日，21例患者仍在组治疗（其中12例仍处于缓解状态），中位缓解时间为5.9周（范围：5.0，24.1），中位DOR为8.6个月（95%CI：4.9，NA）。

mPFS为7.6个月（95% CI：5.5，10.0）。中位OS尚未达到，预计的9个月OS率为82.4%（95%CI：62.0，92.5）。

5HRS-4642

目前有两款针对 KRAS G12C 突变的药物获批上市，但是 KRAS 不仅有 G12C 突变，还有 G12D、G12V 以及 G13D 突变等，临床需求还远远没有被满足。在所有 KRAS G12D 突变中，以胰腺癌的突变发生率最高，其次为结直肠癌和非小细胞肺癌。恒瑞医药创新药 KRAS G12D 抑制剂 HRS-4642 用于晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者的首次人体 I 期研究在大会优选口头报告环节正式亮相。

研究纳入既往标准治疗失败且组织学证实的晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者，接受 HRS-4642 静脉注射，剂量分别为 15、50、100、200 和 300 mg QW，21 天为 1 周期。

2023 年 8 月 4 日数据截止，共纳入 18 例患者 (肺腺癌 n=10，结直肠癌 n=5，阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各 1 例)。患者既往接受治疗线数中位数为 3 线 (范围 2-7)。未观察到 DLTs，未达到 MTD。不良反应发生率无剂量依赖趋势。13 例患者至少进行了一次基线后评估，1 例 NSCLC 患者接受 200 mg 治疗有部分缓解。18 例患者共有 11 例患者 (61.1%) 病情稳定，6 例 (33.3%) 靶病灶缩小，包括肺癌和结直肠癌。HRS-4642 半衰期约为 40 小时。

6

RMC-6236

 目前上市以及在研的KRAS抑制剂多以单靶点为主。Revolution Medicines公布了其靶向激活状态KRAS的泛KRAS抑制剂RMC-6236的早期临床结果。在携带KRAS G12D，G12V，G12R，G12A，或G12S的经治NSCLC患者中，ORR达到38%，包括一名获得完全缓解（CR）的患者。DCR为85%。在胰腺导管腺癌患者中，ORR为20%，DCR为87%。

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