专家笔谈 | 结核病学科建设：从临床资源型向医学科研型转化

目前，全球结核病的诊断、治疗和预防已经取得了长足的进展，但依然任重道远。近年来，通过大规模人群队列和生物样本库资源广泛搭建，促使疾病研究和科研转化持续突破，诊断技术和药物开发思路与审批标准也开始发生转变，相关产品陆续进入临床应用，提高了疾病精准预防、诊断和治疗水平。结核病学科建设正在从临床资源型向医学科研型转化。笔者从结核病诊疗现状提出目前面临的困境，详细阐述基于精准医学概念的结核病防治理念，强调医学科研型转化在结核病精准诊治中的作用及重视临床医学和公共卫生双轴转化路径。最后提出，在结核病医学科研转化之路上，需重视综合型、创新型、高层次复合型医学人才培养，并建立相关的政策保障制度，引导精准医学和医学科研转化相关领域及产业的全面有序发展。

关键词：结核；学科间信息交流；队列研究

结核病一直是全球关注的重大公共卫生问题，也是全球疾病十大死因之一。我国现阶段仍是结核病高负担国家，结核病的防控难点主要是早期发现及早期诊断、结核病治疗疗程过长、耐药结核病诊断延迟和治疗困难、结核病共患病的管理缺乏共识，以及缺乏具有良好保护力的疫苗。

世界卫生组织 (World Health Organization, WHO) 发布的《2022年全球结核病报告》显示，2021年全球约有1060万例结核病患者，估算新发耐多药/利福平耐药结核病 (MDR-TB/RR-TB) 约45万例，相当一部分结核病患者未被发现和诊断，特别是耐药结核病患者，其耐药检测率较低，治疗覆盖率不足 (仅43%)，治疗成功率低 (仅为60%，死亡率高达12%)，这与WHO终止结核病的目标相距甚远。随着抗结核新药的不断研发上市，治疗方案正向短程化、全口服、安全有效的趋势发展，但结核分枝杆菌获得性耐药能力较强，新药引入后耐药性迅速出现，开发标准化药物敏感性试验及早期鉴定治疗失败的高风险人群是临床亟待解决的问题。另外，合并一种或多种基础疾病的结核病患者日益增多而且处理难度大,甚至成为攻克结核病疫情的一个壁垒，给结核病的控制带来了极大的挑战。有效的结核病疫苗对于保护结核病易感人群、阻断结核病传播及降低结核分枝杆菌潜伏感染人群发病至关重要。目前使用的卡介苗已有近百年，虽然接种卡介苗可预防儿童结核性脑膜炎和粟粒性结核病，但其免疫保护力会随着年龄的增大而下降，在25岁以上人群免疫保护力降至仅20%~40%左右，目前全世界尚缺乏具有良好保护力的新型疫苗。

随着全球结核病控制工作的不断开展，全球结核病的诊断、治疗和预防已经有了很大进步，但依然任重道远。2011年，美国国家科学研究委员会提出精准医疗的概念，试图探索一种新的理解个体体内疾病的发生和发展过程的方法。传统的疾病分类主要基于临床症状和体征等，而精准医学的疾病分类注重导致疾病的潜在的分子诱因和其他因素，从而实施与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。近年来，通过大规模人群队列和生物样本库资源广泛搭建，促使疾病研究和科研转化持续突破，诊断技术和药物开发思路与审批标准也开始发生转变，相关产品陆续进入临床应用，提高了疾病精准预防、诊断和治疗水平。结核病学科建设正在从临床资源型向医学科研型转化。

结核病防治的精准之路

一、精准医学概念与国际趋势

随着基因组测序技术、生物信息学科和大数据科学的快速发展，新型医学概念与医疗模式应运而生，依据患者内在生物学信息，对患者量身定制医疗和临床决策，这种理念被称为精准医学。通过基因组、蛋白质组、转录组、代谢组、免疫组等组学和其他医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病产生的原因、致病机制和治疗的靶点，涵盖个体化健康评估、疾病诊断、临床决策和干预处理等医疗实践全过程。2015年，美国率先实施精准医学计划，引起全球多个国家高度关注，掀起了全球精准医学的热潮。我国在2016年正式启动“精准医学研究”专项，依托于生命组学技术的快速发展、大规模人群队列研究及医学大数据整合，大力推进精准医疗等新兴前沿领域创新和科技产业化。早期精准医疗的起步主要在恶性肿瘤、慢性系统性疾病如糖尿病和心脑血管疾病，以及相对高频的罕见疾病。但针对我国的具体情况，精准医疗迫切需要推行到那些危害程度大、疾病负担重的慢性传染性疾病，以结核病为代表。

二、大型人群队列和生物样本库建设为精准医学的实现奠定关键基础

大型人群队列与资源平台在世界范围内广泛搭建、持续迭代，是精准医学的核心领域和生物医药创新转化的关键基石。全球多个国家已将构建具有生物样本库的超大规模人群队列作为战略布局。2012年12月，英国政府宣布启动针对癌症和罕见病患者的国家级队列“十万人基因组计划 (The 100 000 Genomes Project)”，于2018年完成并取得了显著的成果；其后，英国又规划了500万人规模的大型队列“我们未来的健康 (Our Future Health)”，已于2022年进入全面招募阶段。美国精准医学计划“百万人群队列”项目 (All of Us Research Program) 持续推进，截至2022年，已投入22亿美元，招募规模已达58万人；其部分数据也已开始开放共享，例如美国国立卫生研究院依托该队列开展 “精准营养健康计划” 研究。多个国家级大型队列平台建设已在全球相继建设、持续推进。同时，伴随大规模人群队列搭建的共享生物样本库平台在精准医学中发挥着不可替代的作用。目前，英国生物样本库 (UK Biobank) 是全球启动最早、规模最大、样本最全、开放程度最高的样本和信息资源库，共有约1500万份生物样本，基于此共享平台的研究硕果累累。2021年3月，美国国立卫生研究院Francis S. Collins教授在Cell杂志上描述未来精准医学发展路径，提出未来十年加速实现全面精准医疗的七大机遇，其中包括大型人群队列、临床常规化使用基因组学技术等。

标准化的结核病资源库是结核病防控中极其重要的样本和信息资源，不仅用于传染病溯源，同时是探索结核病的发生发展机制、挖掘特异性生物标识、研究与开发新药所必需的基础平台。目前已有数个研究机构开始着手建立结核病相关的生物样本库，例如英国的结核病免疫研究组,采集样本不限于患者的血液、尿液、鼻咽拭子、痰液、胸腔积液、肺泡灌洗液、脑脊液、淋巴组织等。然而，我国一直没有开展国家级别的大规模、前瞻性的结核病临床队列研究，在结核病相关的生物学样本和临床、流行病学数据收集的长期性、系统性、科学性和共享性方面很难得到保证。建立高质量、大型结核病人群队列已不仅仅是流行病学研究的主要方法，更可覆盖多样化结核病人群、全生命周期所有信息，汇集海量人群数据和生物样本资源，是助推结核病精准医学目标实现的关键 (图1)。

三、组学等技术发展驱动疾病精准分型研究不断突破

全基因组测序技术已经广泛应用于结核分枝杆菌的研究中，包括临床菌株鉴定、耐药预测，以及混合感染诊断等多方面，及时为临床用药及个体化治疗提供指导。2018年，结核病综合耐药性预测国际联合会 (The CRyPTIC Consortium) 和十万人基因组计划 (The 100 000 Genomes Project) 项目组联合发表论文，公布了使用基因组测序手段进行一线抗结核药物耐药性预测的结果。该项目收集了全球有史以来最大的结核分枝杆菌临床样本数据集，包括来自6大洲16个国家的10 290份样本。2022年，该项目组再次阐释了13种最常见的抗结核药物治疗产生耐药性的基因组变异，创造出迄今为止最全面的结核病耐药基因变化图谱。通过全基因组测序，研究者分析了结核分枝杆菌潜伏感染者的19 044个T细胞受体序列，经过实验验证鉴定多个结核分枝杆菌特异性T细胞表位，为开发新型结核病疫苗提供思路。此外，全基因组测序技术还可以应用于结核分枝杆菌谱系鉴定和进化分析、分子流行病学研究，为结核病精准防控策略提供重要依据。

结核分枝杆菌侵入宿主机体后，无论是生长繁殖或崩解释放毒性物质，还是机体免疫系统的防御过程，都产生一系列生物学代谢物；且结核分枝杆菌分泌的蛋白和人体组织细胞表达的蛋白在种类和水平上 (包括转录水平) 均发生改变，部分蛋白可能释放至局部组织、体液或者流进血液，这些蛋白或代谢产物可作为结核病诊断的标记物。通过建立生物标记物库，对这些产物进行甄别，有可能发现可作为结核分枝杆菌潜伏感染或活动性结核病早期具有高度特异性的诊断指标、疾病严重程度和预后预测指标，或是产生耐药、药物疗效的评价指标；后者亦是缩短疗程或个体化用药的重要标准，促进精准诊疗的实现。近年来，以蛋白质空间定位为研究方向的空间蛋白质组已经用于揭示人类蛋白质组的复杂结构，包括单细胞变异 (在蛋白质水平和定位上)、动态蛋白质易位、相互作用网络和多个区室的蛋白质定位。研究者们通过空间代谢组学、蛋白组学等研究方法，发现了人结核病肉芽肿组织中炎症信号的空间分布特征，探究了结核病发生机制。

结核病的医学科研型转化

一、强调医学科研型转化在结核病精准诊治中的作用

在全球共同努力下，结核病防治在新型诊断试剂、疫苗和药物研发等方面不断推陈出新，取得了显著的成果，而转化医学促进其临床应用的实现。

(一) 诊断技术方面

目前处于研发管线中的检测试验、产品或方法显著增加。《2022年全球结核病报告》中，WHO详细列出了新的诊断技术清单，包括23项已经得到WHO认可的诊断技术、8项正在接受WHO评估的诊断技术、24项未经WHO评估但已在市场应用的技术及35项处在研发阶段的技术。其中，包括超敏结核分枝杆菌和利福平耐药基因检测技术(GeneXpert MTB/RIF Ultra)、用于检测结核感染的γ-干扰素释放试验、基于生物标记物的结核病诊断技术、基于培养试验耐药检测或靶向测序耐药检测、用于结核病筛查的数字胸片计算机辅助检测技术、新型气溶胶捕获技术等。我国自主研发的基于结核分枝杆菌抗原的新型皮肤试验 (C-TST) 被WHO推荐用于结核感染诊断，其性能优于传统结核菌素皮肤试验。此外，基于高通量下一代测序 (next generation sequencing, NGS) 的基因检测、液体活检如细胞游离DNA (cell-free DNA, cfDNA)、尿液结核分枝杆菌环介导等温扩增法 (LAMP-TB)、分子影像等诊断技术的精准度逐步提高，目前多款产品已走向临床应用，将结核病发现与诊断向前推进一大步。

(二) 治疗方面

目前已有26种用于治疗结核病的药物处在Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期临床试验阶段，包括17种新的化合物、2种已经进入监管机构快速审批通道药物、1种有限人群途径批准的药物，以及6种重新用途的药物；另外，至少有22项临床试验在开展预防结核分枝杆菌潜伏感染的药物和方法的疗效评估。新治疗方案的临床试验也在如火如荼的开展，含贝达喹啉的9个月全口服方案治疗耐多药结核病临床研究 (STREAM第二阶段临床试验) 展示出良好的治疗转归结果。我国研发的进入临床研究阶段的抗结核新药主要有利奈唑胺衍生物 (OTB-658)、舒达吡啶 (WX-081)、氯法齐明衍生物 (TBI-166) 等。新药和新治疗方案的研究进一步推进短疗程、安全、全程口服抗结核治疗。此外，宿主导向治疗 (host directed therapy, HDT)、免疫治疗、基因治疗等新型疗法用于辅助传统的化学治疗，促进肺功能恢复，助推个性化精准治疗的实现。

(三) 新型疫苗研发方面

截止到2022年9月，有16种候选疫苗进入临床试验阶段，其中，4种处于Ⅰ期、8种处于Ⅱ期、4种处于Ⅲ期临床试验，主要用于预防结核感染和发病及帮助改善结核病治疗结局。我国目前至少有4款进入临床研究阶段的结核病疫苗，包括无细胞耻垢分枝杆菌疫苗(Ⅰ期)、冻干重组结核病疫苗 (AEC/BC02佐剂亚单位疫苗, Ⅱa期)、皮内注射用卡介苗 (Ⅰ期)、注射用母牛分枝杆菌 (微卡, Ⅲ期)；后者已批准为预防结核分枝杆菌潜伏感染的治疗性生物制品。

基于精准医学理念的医学科研型转化不仅为结核病的诊治提供了崭新的思路和途径，有助于医学科技创新体系建设，全面提升医学科技创新能力；同时，大力促进生物医药产业高效发展，形成新的经济增长点。

二、兼顾临床医学和公共卫生双轴医学转化路径

2015年，WHO提出“终止结核病流行策略”的目标，将系统筛查和预防性治疗结核分枝杆菌潜伏感染作为终止结核病策略的重要内容。新时代下结核病的筛查策略逐渐从“被动发现”转变为“主动筛查”，促使结核病诊治关口前移，在结核病早期发现和切断传染源，降低结核病发病率。通过结核病主动筛查工具，在社区层面筛查出结核分枝杆菌潜伏感染人群，建立和推广预防性干预体系，尤其是近期感染和高危人群。同时，结核分枝杆菌潜伏感染者的社会经济状况、治疗或药物依从性、药物不良反应等也应考虑在内，结合健康教育等方式，给予精准的干预措施。在结核病的预防性治疗方面，预防性治疗方案不断优化，获益更多、风险更小的方案例如3HP (H：异烟肼；P：利福喷丁)、1HP不断涌现，其中1HP的方案使结核病预防方案缩短至1个月。结核病疫苗的研发也逐步看到了曙光，H4/IC31、M72/AS01E、MVaccae等新型疫苗的临床研究传来了令人期待的初步结果。随着全基因组测序、全基因组关联分析、全外显子测序和全转录组测序等技术的发展，研究个体对结核分枝杆菌易感性或“抗性”的差异与宿主的某些基因的关联，在未来针对结核分枝杆菌易感和“抗性”人群，有可能在感染早期给予个体化干预措施。

“精准公共卫生”同样包括整合结核病的发现、转诊、全程智慧化管理和督导、医疗防控结合体系化覆盖等工作。直接面试下的督导化疗 (DOT) 是WHO推荐的患者管理方式，能够提高患者治疗依从性等优点。然而，这种管理方式在某种情况下实施存在一定困难，如何充分利用高科技方式实现患者的“精准管理”是提升结核病防治的重要内容。目前，比较成熟的患者管理系统主要包括电子药盒、移动医疗APP和大数据信息化技术，尤其是后者；同时，在实现患者自我管理的同时，方便患者与医生的随时有效沟通，促进结核病患者有效管理。目前，针对结核病管理等方向的转化应用还较少。结合中国国情，陈竺等提出了临床医学和公共卫生双轴医学转化路径，强调临床与公共卫生相结合、强调医学科技向公共政策转化。鼓励以公共卫生需求为导向，将更多高水平科研成果转化为相关的社区服务、健康产品、公共卫生政策、标准与指南,实质性提升结核病患者的管理和健康需求。

总结与展望

精准医疗正渗透在结核病防治领域的每个环节，用“精准医学”理念建立并完善新型结核病防治措施，要求结核病学科建设从临床资源型向医学科研型转化。然而，在这一过程中尚存在待解决的方面。

首先，精准医学是一门新型交叉性学科，广泛涉及临床医学、生物信息学、遗传学、分子影像学、生物大数据分析、物联网和人工智能技术等诸多领域，尤其是近年来随着组学技术的持续快速发展，积累了海量的测序数据。但如何充分利用这些数据使其解决临床问题，成为亟待解决的难题。促进精准医学的发展要求多学科专家的有效沟通和合作及培养综合型、创新型、高层次复合型医学人才。

此外，精准医学尚处于发展的早期阶段，在引发社会关注的同时也存在监管体系滞后于技术发展等诸多社会挑战，其中包括生物医学数据的采集、整合、存储与共享，由此引发一系列伦理学问题和挑战，例如个体信息隐私、人类遗传信息、数据安全、数据权属和利益分配等。因此，持续完善相关政策保障制度尤为重要，以引导精准医学和医学科研转化相关领域及产业的全面有序发展。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献 王瑾：酝酿和设计实验、实施研究、起草文章；卢水华：对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费、行政/技术/材料支持、指导

参考文献略

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编辑：孟    莉

审校：范永德

发布日期：2023-12-04