7年随访！复杂多变的小儿结节性硬化症用mTOR抑制剂效果咋样

结节性硬化症（TSC）是一种罕见的常染色体显性遗传病，可累及多个器官系统。TSC1 和 TSC2 基因突变导致哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）通路组成型过度激活，促进各种器官中良性肿瘤或错构瘤的生长。鉴于 mTOR 通路失调在疾病病理学中的意义，越来越多的证据支持使用 mTOR 抑制剂治疗 TSC 的多种表现。本研究纳入了 38 例 2010 年至 2020 年期间在儿童肿瘤门诊诊断为TSC并接受随访的患者。回顾了患者的病历，收集了年龄、性别、受累部位、家族史、影像学检查结果、肿瘤的存在和治疗等信息。9例TSC患者接受了mTOR抑制剂治疗。具体而言，依维莫司成功用于5例先天性心脏横纹肌瘤引起血流动力学障碍的患者。此外，2例难治性癫痫患者接受依维莫司联合抗癫痫药物治疗。1例大于3cm的肾血管平滑肌脂肪瘤患者接受依维莫司治疗。1例广泛面部血管纤维瘤患者接受外用西罗莫司治疗。所有患者对mTOR抑制剂耐受性良好，副作用可以接受。预计在临床实践中，mTOR 抑制剂在 TSC 中的应用将变得更加普遍。本研究有助于更好地了解这些疗法在 TSC 中的作用。

研究背景

结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性遗传病，通常导致多个主要器官系统发生错构瘤，由TSC1或TSC2基因新发或遗传突变引起的不受控制的mTOR激活驱动。TSC1位于9号染色体（9q34），TSC2位于16号染色体（16p13.3），其分别编码错构瘤蛋白和结节蛋白。mTOR 通路调节细胞生长和分化，这些蛋白起着抑制 mTOR 通路的作用。错构瘤蛋白和结节蛋白缺陷导致mTOR通路激活。受累患者会出现神经系统表现，以及脑、肺、肾和皮肤病变。2012年更新的TSC共识推荐在特定病例中使用mTOR抑制剂进行全身性治疗，为同时解决TSC的多种表现提供了机会。本回顾性研究旨在评估在我院诊断为结节性硬化症并接受随访的患者的临床特征和治疗数据。

研究结果

本研究纳入了 38 例 2010 年至 2020 年期间在儿童肿瘤门诊诊断为结节性硬化症并接受随访的患者。回顾了患者的病历，收集年龄、性别、受累部位、家族史、影像学检查结果、肿瘤的存在和治疗等信息。诊断基于2012年更新的TSC国际诊断标准（表1）。

表1

患者特征

在纳入研究的38例患者中，20例（52.6%）为男性，18例（47.4%）为女性。诊断时的中位年龄为6个月，范围为1天到14岁。中位随访时间为7年，范围为0.5年到10年。8例患者（21%）在新生儿期确诊。10例患者（26.3%）TSC家族史阳性，9例（23.6%）患者父母为近亲。最常见的症状是癫痫发作，见于 23 例患者（60.5%）。此外，10 例患者有心脏表现，5 例患者有皮肤病变。

皮肤表现

在我们所有的患者中都观察到色素脱失斑。面部血管纤维瘤，表现为淡红色丘疹，见于15例（39.4%）患者。2例（5.2%）患者出现鲨鱼皮斑和纤维斑块。其中一例患者为15岁男性，出现广泛的面部血管纤维瘤，接受外用0.1%西罗莫司治疗约两年。由于土耳其没有外用西罗莫司，医院药剂科使用西罗莫司溶液制备了外用 0.1% 西罗莫司制剂。使用制药设备将溶液与白凡士林混合。值得注意的是，患者在外用西罗莫司治疗过程中未出现任何皮肤不良反应。使用0.1%制剂3个月后，血管纤维瘤缩小且红斑改善（图1A，B）。

图1

肾脏表现

肾血管平滑肌脂肪瘤（RAML）见于15例（39%）患者，多发性肾囊肿见于5例（13%）患者。7 例患者（18%）同时出现血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿。每年进行一次肾脏超声检查。随访期间，除1例患者外，其他所有患者肾血管平滑肌脂肪瘤均未增大超过0.5cm。一例患者肾血管平滑肌脂肪瘤显著增大，病灶超过 3 cm。这例 17 岁女性患者，接受口服依维莫司每日 10 mg治疗 ，持续 2 年。治疗 1 年后，病灶显著缩小超过 50%（图 2A-D）。

图2

心脏表现

21 例患者（55%）被诊断为心脏横纹肌瘤。其中3例通过产前胎儿超声心动图识别，6例患者在新生儿期因杂音、心律失常、紫绀等症状确诊。用于结节性硬化症筛查的常规超声心动图在 12 例无症状患者中发现心脏横纹肌瘤。1例患者因严重左心室流出道梗阻和血流动力学障碍，在6周时进行手术。在其余5例有症状的患者中，治疗包括口服依维莫司0.25mg，每日两次，每周2日。调整治疗以将血液依维莫司水平维持在 5 至 15 ng/mL 之间。值得注意的是，所有这些患者都在mTOR抑制剂治疗几天内获得缓解（图3A，B）。这些患者的治疗持续时间为3至12个月，之后停止治疗。尽管2例患者在停用依维莫司后心脏横纹肌瘤轻度进展，但仍然没有症状。这些患者进行密切监测，无需重新开始治疗。接受手术或药物治疗的患者正在接受随访，仍然没有症状。在无症状患者中，观察到横纹肌瘤自发消退。

图3

神经系统表现

脑磁共振成像（MRI）显示只有 2 例患者（5%）正常，在其余 36 例患者（95%）中发现皮质/皮质下结节和室管膜下结节。未发现任何患者有室管膜下巨细胞星形细胞瘤。33例（87%）表现为癫痫样异常伴癫痫发作，1例患者表现为婴儿痉挛症。所有这些患者都接受了抗癫痫治疗。

在2例癫痫通过多种疗法无法控制的患者中，给予依维莫司。6个月后，脑电图数据显示两例患者的癫痫发作频率有所下降。在治疗中加入依维莫司后，这些患者不再出现癫痫发作，并且能够从抗癫痫综合疗法转为单一疗法。继续接受治疗剂量的依维莫司 12 个月。其中一例患者在6个月内逐渐降低依维莫司剂量，在治疗 18 个月后停药。另一例患者在逐渐减量期间出现癫痫发作，需要重新使用治疗剂量的依维莫司。几周后，癫痫发作停止，依维莫司在治疗 30 个月后逐渐减量。这两例患者目前正在接受抗癫痫单药治疗。

所有患者对mTOR抑制剂耐受性良好，副作用被认为是可以接受的。2例患者出现短期II级口腔黏膜炎。另外 2 例患者出现短暂的 高甘油三酯血症，使用 Omega-3 有效。表2总结了接受mTOR抑制剂治疗的患者的特征。

表2

讨 论 

目前 TSC 的治疗方法主要为通过药物、手术或行为干预来解决症状。动物研究表明了mTOR抑制剂治疗各种TSC症状的潜在益处，这些发现已成功转化为临床试验，导致症状显著缓解。具体而言，FDA批准了第一代mTOR抑制剂依维莫司3个TSC相关适应症：室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤和癫痫。

目前正在探索可能从此类药物中获益的其他 TSC 症状，包括皮肤表现。Hofbauer等人报道了一例TSC病例，患者在肾移植后接受了西罗莫司全身性治疗，面部血管纤维瘤改善。这促使进一步研究西罗莫司对血管纤维瘤的作用。然而，全身性西罗莫司费用昂贵，可引起口腔黏膜炎和高胆固醇血症。可考虑外用西罗莫司作为替代方案。

Wataya-Kaneda等人首次使用了外用西罗莫司，将药片粉碎与凡士林混合，或者使用西罗莫司溶液。在我们的病例中，将西罗莫司溶液与白凡士林混合。治疗3个月后，面部血管纤维瘤缩小，红斑变白，未观察到不良反应。然而，在停止治疗几周后，血管纤维瘤的大小和发红增加。Cinar等人的前瞻性研究评估了外用西罗莫司有效性和耐受性，结果显示，外用西罗莫司的疗效会随着时间的推移而减弱，但重复使用西罗莫司是有效的。这提示外用西罗莫司的作用是短暂的。我们的患者重新开始外用西罗莫司治疗，重复治疗方案还在继续。外用西罗莫司是面部血管纤维瘤的一种有前途的治疗选择，副作用较小且易于应用。预计在未来，医生将越来越多地使用该疗法。

在TSC中经常观察到肾脏病变，其发生率随着年龄的增长而增加。最常见的肾脏病变是血管平滑肌脂肪瘤。Kingswood 等人报告了 EXIST-1 试验中依维莫司对接受室管膜下巨细胞星形细胞瘤治疗的 TSC 患者肾血管平滑肌脂肪瘤的作用，该试验主要涉及儿童人群。他们发现，治疗持续中位 9.6 个月和 8.3 个月后，依维莫司和安慰剂的血管平滑肌脂肪瘤缓解率分别为 53.3% 和 0%。治疗1年后，超过80%的患者肾血管平滑肌脂肪瘤体积缩小50%以上。大型 3 期 EXIST-2 试验评估了依维莫司治疗肾血管平滑肌脂肪瘤的疗效，治疗约 8 个月后，依维莫司组的缓解率为 42%，安慰剂组为 0%。在接受中位29个月依维莫司治疗的的患者中，缓解率为 54%，开放标签延长期后，缓解率为58%。根据EXIST-2核心期结果，推荐将mTOR抑制剂作为大于3cm、无症状TSC相关AML的一线治疗。

我们对显著增大（>3 cm）的无症状肾血管平滑肌脂肪瘤（RAML）患者进行依维莫司治疗。如果这些肿瘤继续生长，可导致动脉高血压，造成危及生命的出血风险，这是此类病例中TSC相关死亡的主要原因。经过一年的治疗，我们的患者实现RAML体积缩少50%以上。然而，既往研究表明，停止mTOR抑制剂治疗后，TSC-RAML可能再次生长，最佳治疗持续时间尚未确定。Luo等人的研究表明，低剂量依维莫司维持治疗是全剂量诱导治疗后控制TSC-RAML的有效策略。在该研究中，所有RAML患者在接受标准剂量依维莫司诱导治疗后，均接受低剂量依维莫司维持治疗至少6个月。我们的患者在 1 年的诱导治疗（10 mg/天）后也接受了 6 个月的口服低剂量依维莫司维持治疗（5 mg/天）。该患者目前处于逐渐减量期，病灶体积缩小了 50% 以上，并保持稳定。

心脏横纹肌瘤是一种良性心脏肿瘤，见于近50%的TSC患者。心脏横纹肌瘤是最早出现的TSC病变之一，早在妊娠22周时即可在产前超声检查中发现。心脏横纹肌瘤通常在出生后的前 3 年内消退，并且大多无症状。然而，在某些情况下，心脏横纹肌瘤可能导致心律失常、瓣膜缺损或心力衰竭，需要产前和产后监测，直到消退。有症状的患者可以通过药物治疗，很少需要手术。在我院，我们在 21 例（55%）接受随访的结节性硬化症患者中发现了心脏横纹肌瘤。1例严重左心室流出道梗阻和血流动力学障碍的患者进行了手术。该患者2010年确诊，当时mTOR抑制剂还不是可及的治疗选择。我们的5例患者在产前或新生儿诊断后因横纹肌瘤导致血流动力学障碍接受了依维莫司治疗。所有这些患者都从治疗中显著获益。

TSC 的神经系统表现包括癫痫、皮质结节、室管膜下结节、巨细胞星形细胞瘤、智力障碍、自闭症谱系障碍和行为问题。皮质结节和室管膜下结节是错构瘤样病变，见于80%-90%的患者。皮质结节最常位于额叶和颞叶区域，会导致癫痫和行为问题。癫痫是TSC的主要表现，影响高达96%的患者。就诊时，我们的两例患者脑部 MRI 结果正常，在其他患者中发现皮质结节和室管膜下结节。这些患者中大多数表现出癫痫样异常并出现癫痫发作。多种抗癫痫药物可用于治疗 TSC 的癫痫。然而，难治性癫痫仍然是一个值得关注的问题，超过60%的患者癫痫发作持续存在。虽然目前尚无mTOR抑制剂获批用于治疗TSC相关癫痫发作，但最近的临床证据显示在这方面有希望。EXIST-3试验表明了依维莫司对难治性局灶性癫痫发作患者的疗效。我们通过将依维莫司加入抗癫痫治疗方案，成功控制了两例患者的难治性癫痫发作。这些发现提示，依维莫司联合治疗可能是减少难治性癫痫发作的有效选择。

总之，涉及肿瘤学家、神经科医生、心脏病专家、肾脏科医生、精神科医生和遗传咨询师的多学科方法对于成功管理 TSC 很重要。mTOR抑制剂不仅越来越多地用于TSC的错构瘤和肿瘤表现，还用于神经系统表现。未来的研究将探索 mTOR 抑制剂在 TSC 中的最佳使用，包括短期和长期治疗的适应症和剂量。

参考文献：

Yeşil Ş, Kurucu B, Hamamcı MB, Yılmaz Ş, Şahin G. Treatment of tuberous sclerosis complex manifestations in children with mTOR inhibitors. Childs Nerv Syst. 2023 Nov 10. doi: 10.1007/s00381-023-06218-2. Epub ahead of print. PMID: 37947859.

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