Cell子刊：路国涛/李维勤/胡良皞团队发现急性胰腺炎潜在治疗靶点

2023-12-04 10:58

靶向调节CDCA可能是一种治疗急性胰腺炎腺泡细胞坏死的新策略。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

急性胰腺炎 （Acute Pancreatitis，AP）是一种以胰腺组织自噬、水肿和坏死为特征的急性炎症。胰腺坏死与急性胰腺炎患者的预后、器官衰竭发生率、全身炎症反应综合征等疾病相关。合并急性胰腺炎和胰腺坏死的患者死亡率可达15%-30%。对急性胰腺炎药物治疗进行的随机临床试验结果有限，目前仍缺乏有效的胰腺坏死预防和治疗措施。

2023年11月29日，扬州大学第一附属医院路国涛、东部战区总医院李维勤、海军军医大学附属长海医院胡良皞等人在 Cell 子刊 Cell Report Medicine 上发表了题为： Bile acid metabolomics identifies chenodeoxycholic acid as a therapeutic agent for pancreatic necrosis 的研究论文。

这项针对急性胰腺炎的最广泛和详细的胆汁酸代谢组学研究提出了一个新观点：胆汁酸代谢在急性胰腺炎中显著改变，并且鹅去氧胆酸（CDCA）及其受体法尼醇X受体 （FXR）可能是急性胰腺炎的潜在治疗靶点。

胆汁酸 是体内胆固醇代谢的内源性产物，除了在脂肪的消化和吸收中发挥作用外，还具有多种生物学功能。研究表明，胆汁酸通过靶向受体发挥信号分子作用，调节下游的多种代谢、炎症、免疫等病理生理过程，在多种动物模型中补充牛磺酸和熊去氧胆酸对神经退行性疾病具有保护作用。

法尼醇X受体（FXR）和TGR5是两个研究最多的胆汁酸特异性受体。FXR在肝脏和胃肠道中高表达，可与胆汁酸结合，其中与鹅去氧胆酸（CDCA）的亲和力最高。FXR激动剂对髓系免疫细胞炎症反应的调节减轻了小鼠的多发性硬化和实验性自身免疫性脑脊髓炎。

传统观点认为，胆道疾病导致胆汁反流，而胆汁的主要成分胆汁酸在急性胰腺炎的发病机制中发挥着重要作用。然而，近年来对胆汁酸作为信号分子特性的研究不断增加，导致了对急性胰腺炎病理生理学机制的新认识。

临床研究表明，在急性胰腺炎急性期24小时内，血清胆汁酸水平短暂升高。此外，胆源性急性胰腺炎患者的血清总胆汁酸水平显著高于酒精和其他病因的急性胰腺炎患者。这些发现表明，胆汁酸可以帮助急性胰腺炎的早期诊断。

该研究团队之前的临床回顾性研究表明，胆汁酸水平高的患者比胆汁酸水平正常的患者有更高的胰腺坏死、器官衰竭和病死率。然而，急性胰腺炎期间胆汁酸代谢谱及其组分的动态变化及其与急性胰腺炎疾病严重程度和胰腺坏死的相关性仍然未知。

在这项研究中，研究团队旨在通过靶向代谢组学质谱分析在人群中识别急性胰腺炎中胆汁酸代谢的改变。此外，研究团队使用急性胰腺炎小鼠模型和腺泡细胞进行了体内和体外研究，以确定主要胆汁酸鹅去氧胆酸（CDCA）及其受体FXR在急性胰腺炎中的作用。研究团队还重点观察了临床上常用的CDCA衍生物奥贝胆酸（OCA，一种FXR激动剂）的药理作用。

研究团队采用靶向代谢组学分析方法，检测急性胰腺炎急性期（n=326）、恢复期（n=133）以及健康对照组（n=60）的胆汁酸水平变化。结果显示，鹅去氧胆酸（CDCA）在急性期降低，恢复期升高，并与胰腺坏死相关。CDCA及其衍生物奥贝胆酸（OCA）在体外对腺泡细胞损伤和小鼠模型中的胰腺坏死具有保护作用，RNA测序结果显示氧化磷酸化通路是主要参与通路。此外，该研究还发现，鹅去氧胆酸（CDCA）的受体—— 法尼醇X受体 （FXR）的过表达抑制了胰腺坏死，而抑制FXR的表达则在小鼠中表现出相反的表型。

这些结果表明，靶向 急性胰腺炎 （AP）中的胆汁酸代谢失调，特别是 鹅去氧胆酸 （CDCA）的靶向干预，可能为急性胰腺炎提供新的治疗策略。